Описание

цитотоксический антрациклиновый антибиотик. Выделен из культуры Streptomyces peucetius var. caesius. Цитотоксическое действие доксорубицина на опухолевые клетки и его токсическое влияние на различные органы может быть связано с его включением в нуклеотидное основание и влиянием на способность клеточных мембран к связыванию липидов. Включение в нуклеотидное основание угнетает репликацию нуклеиновых кислот и действие ДНК- и РНК-полимеразы. Взаимодействие доксорубицина с топоизомеразой-II в формировании комплекса ДНК считается важным механизмом цитотоксичного влияния на опухолевые клетки.
В исследованиях доксорубицин оказался эффективным в комплексной адъювантной терапии ранних стадий рака молочной железы с и без поражения подмышечных лимфатических узлов.
После в/в введения период полураспределения доксорубицина составляет приблизительно 5 мин, что свидетельствует о быстром распределении препарата в тканях. Выведение препарата из тканей происходит медленно, о чем свидетельствует конечный период полувыведения 20-48 ч. Объем распределения при достижении равновесной концентрации составляет 809-1214 м2, что свидетельствует об экстенсивном накоплении препарата тканями. Связывание доксорубицина и его основного метаболита доксорубицинола с белками плазмы крови составляет 74-76% и не зависит от концентрации препарата в плазме крови, пока она не превышает 1,1 мкг/мл.
Установлено, что доксорубицин выделяется с грудным молоком с достижением через 24 ч максимальной концентрации почти в 4,4 раза выше, чем в плазме крови. Доксорубицин определялся в грудном молоке через 72 ч после 15-минутной в/в инфузии препарата в дозе 70 мг/м2 одновременно с 26-часовой инфузией цисплатина в дозе 100 мг/м2. Максимальная концентрация 0,11 мкг/мл доксорубицинола в грудном молоке достигалась через 24 ч, при этом значение AUC составляло 9,0 мкгЧч/мл, тогда как AUC доксорубицина составляло 5,4 мкгЧч/мл. Доксорубицин не проникает сквозь ГЭБ.
Энзиматическая редукция в 7-й позиции и расщепление сахара даунозамина вызывают образование агликонов, что сопровождается образованием свободных радикалов, локальное накопление которых может объяснять кардиотоксический эффект препарата. Распределение доксорубицинола у пациентов происходит с ограниченной скоростью, с конечным периодом полувыведения доксорубицинола, подобным доксорубицину. Относительная экспозиция доксорубицинола, то есть соотношение AUC доксорубицинола и AUC доксорубицина составляет 0,4-0,6 AUC доксорубицина.
Плазменный клиренс препарата составляет 324-809 мл/мин/м2 и в основном происходит путем метаболизма и экскреции с желчью. Приблизительно 40% препарата выделяется с желчью на протяжении 5 дней, за это время с мочой выделяется лишь 5-12% доксорубицина и его метаболитов. На протяжении 7 дней меньше 3% дозы выделяется в виде доксорубицинола.
У женщин с ожирением (масса тела составляет более 130% нормы) системный клиренс доксорубицина значительно меньше. По сравнению с пациентами без избыточной массы тела (менее 115% идеальной) значительное уменьшение клиренса у тучных пациентов происходило без изменений объема распределения.
После введения доксорубицина в дозе 10-75 мг/м2 детям и подросткам в возрасте от 2 мес до 20 лет средний клиренс препарата составлял 1443±114 мл/мин/м2. В других исследованиях было установлено, что у детей в возрасте от 2 лет средний клиренс препарата был выше, чем у взрослых (1540 мл/мин/м2). Однако средний клиренс препарата у детей в возрасте до 2 лет был ниже (813 мл/мин/м2), чем у детей более старшего возраста, и его значения приближались к показателям взрослых.
Коррекции дозы у лиц пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется.
Сравнительные исследования у мужчин и женщин, которые ранее не получали доксорубицин, выявили значительно более высокий клиренс препарата у мужчин, чем у женщин (1088 мл/мин/м2 и 433 мл/мин/м2 соответственно). Однако конечный период полувыведения доксорубицина у мужчин был более продолжительным, чем у женщин (54 и 35 ч соответственно).
Клиренс доксорубицина и доксорубицинола снижается у пациентов с нарушением функции печени.