Описание

оcелтамивир (этил-(3R,4R,5S)-4-ацетиламино-5-амино-3(1-этилпропокси)-1-циклогексен-1-карбоксиловой кислоты этиловый эфир) является пролекарством. Его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат) конкурентно и избирательно ингибирует нейраминидазу вирусов гриппа типов А и В — фермент, необходимый для высвобождения новообразованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в клетки дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме.
Активный метаболит осельтамивира угнетает нейраминидазы вирусов гриппа типов А и В. Его концентрации, необходимые для угнетения активности фермента на 50% (IC50), находятся на нижней границе наномолярного диапазона. Активный метаболит также угнетает рост вируса гриппа in vitro и тормозит репликацию вируса и жизнедеятельность in vivo. Активный метаболит снижает выделение вирусов гриппа А и В из организма, тормозя высвобождение вирусов из инфицированных клеток.
Осельтамивира карбоксилат действует внеклеточно. Тормозит рост вируса гриппа in vitro и угнетает репликацию вируса и его патогенность in vivo, снижает выделение вирусов гриппа А и В из организма. Его концентрации, необходимые для угнетения активности фермента на 50% (IC50), находятся в нижней границе наномолярного диапазона.
Тамифлю является эффективным средством профилактики и лечения гриппа у детей в возрасте ?1 года, у взрослых, лиц пожилого и преклонного возраста. В начале лечения не позднее 40 ч после появления первых симптомов гриппа Тамифлю значительно сокращает период клинических проявлений гриппозной инфекции, уменьшает их тяжесть и снижает частоту развития осложнений гриппа, требующих применения антибиотиков (бронхита, пневмонии, синусита, среднего отита), сокращает время выделения вируса из организма и уменьшает площадь под кривой вирусных титров во времени.
При приеме с целью профилактики Тамифлю существенным образом (на 92%) и достоверно снижает заболеваемость гриппом среди лиц, которые контактировали с заболевшими, частоту выделения вируса и предотвращает передачу вируса от одного члена семьи к другому.
Тамифлю не влияет на образование антител к вирусу гриппа, в том числе на образование антител в ответ на введение инактивированной гриппозной вакцины.
По имеющимися на сегодняшний день данным при приеме Тамифлю с целью постконтактной (7 дней) и сезонной (42 дня) профилактики гриппа резистентности к препарату не отмечается.
Частота транзиторного выделения вируса гриппа со сниженной чувствительностью нейраминидазы к осельтамивира карбоксилату у взрослых больных гриппом составляет 0,4%. Элиминация резистентного вируса из организма пациентов, которые принимают Тамифлю, происходит без ухудшения клинического состояния больных.
Частота резистентности клинических изолятов вируса гриппа типа А не превышает 1,5%. Среди клинических изолятов вируса гриппа В резистентных штаммов к препарату не выявлено.
После приема внутрь осельтамивира фосфат легко всасывается в пищеварительном тракте и в значительной степени превращается в активный метаболит под действием печеночных эстераз. Активный метаболит в плазме крови начинает определяться в течение 30 мин, максимальная концентрация достигается через 2-3 ч после приема и значительно (более чем в 20 раз) превышает концентрацию пролекарства. Не менее 75% принятой внутрь дозы абсорбируется и поступает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5% — в неизмененном виде. Концентрации исходного соединения и его активного метаболита в плазме крови пропорциональны дозе и не зависят от приема пищи.
Средний объем распределения активного метаболита составляет приблизительно 23 л. Активный метаболит в противовирусных концентрациях накапливается во всех основных местах локализации вирусов гриппа (выявляют в ткани легких, промывных водах бронхов, слизистой оболочке полости носа, в среднем ухе, трахее). Связывание активного метаболита с белками плазмы крови низкое (приблизительно 3%). Связывание исходного вещества с белками плазмы крови достигает 42%.
Осельтамивира фосфат в значительной степени превращается в активный метаболит под действием эстераз, которые находятся преимущественно в печени и кишечнике. Ни осельтамивира фосфат, ни его активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450.
Экскретируется главным образом с мочой (>90%) в форме активного метаболита, который не подвергается дальнейшей биотрансформации. У большинства пациентов максимальная концентрация активного метаболита в плазме крови снижается с периодом полувыведения 6-10 ч. Почечный клиренс (18,8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,7 л/ч), что указывает на то, что препарат выводится также путем канальцевой секреции. С калом выводится менее 20% препарата.
Нет необходимости снижения дозы препарата у больных с нарушением функции почек при клиренсе креатинина >30 мл/мин. При клиренсе креатинина <30 мл/мин рекомендуется снижение дозы препарата до 5 мг/сут на протяжении 5 дней. Данные о фармакокинетике препарата у больных с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или на продолжительном перитонеальном диализе или у пациентов с клиренсом креатинина <10 мл/мин, отсутствуют. Нет необходимости в коррекции дозы осельтамивира у пациентов с поражениями печени. Коррекции дозы препарата у больных пожилого возраста не требуется. Фармакокинетику Тамифлю изучали у детей в возрасте от 1 года до 16 лет в исследовании с однократным приемом препарата и клиническом исследовании с небольшим количеством детей в возрасте 3-12 лет. У детей младшего возраста выведение неизмененного препарата и его активного метаболита происходило быстрее, чем у взрослых, что приводило к более низкому значению AUC относительно конкретной дозы. Прием препарата в дозе 2 мг/кг массы тела дает такое же значение AUC осельтамивира карбоксилата, которое достигается у взрослых после одноразового приема капсулы с 75 мг препарата (что приблизительно эквивалентно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей в возрасте старше 12 лет та же, что и у взрослых.