Описание

Механизм действия. Тритаце Плюс оказывает антигипертензивное и мочегонное действие. Рамиприл и гидрохлоротиазид применяют отдельно или сочетанно для антигипертензивной терапии. Антигипертензивные эффекты обоих соединений являются взаимодополняющими.
Антигипертензивные эффекты обоих компонентов при сочетанном применении более выражены, чем у каждого при монотерапии. При терапии рамиприлом и тиазидным диуретиком изменений уровня калия в плазме крови не выявлено (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Фармакодинамика
Рамиприл вызывает выраженное снижение ОПСС.
Применение рамиприла у пациентов с артериальной гипертензией приводит к снижению АД в положении лежа и стоя без повышения ЧСС.
У большинства пациентов антигипертензивный эффект развивается после применения одной дозы и проявляется через 1–2 ч после приема внутрь. Максимальный эффект после однократного перорального применения, как правило, достигается через 3–6 ч и обычно сохраняется до 24 ч.
При резкой отмене рамиприла не происходит быстрого и выраженного повышения АД.
Гидрохлоротиазид. Выведение воды и солей начинается приблизительно через 2 ч после приема препарата, достигает максимальной выраженности через 3–6 ч и сохраняется 6–12 ч.
Для развития антигипертензивного эффекта необходимо несколько дней, а для достижения оптимального терапевтического эффекта — 2–4 нед.
Судя по параметрам рамиприла и гидрохлоротиазида (Cmax и AUC), существенных фармакокинетических взаимодействий между рамиприлом и гидрохлоротиазидом при приеме натощак в форме таблетки с фиксированной комбинацией рамиприла и гидрохлоротиазида (рамиприл/гидрохлоротиазид 5 мг/25 мг) не выявлено.
Рамиприл
Всасывание. После приема внутрь рамиприл быстро всасывается. По измерениям радиоактивности в моче (один из путей выведения) всасывание рамиприла составляет не менее 56%. Прием рамиприла одновременно с пищей существенно не влияет на всасывание.
Распределение. В результате активации/метаболизма предшественника лекарственного средства биодоступность принятого внутрь рамиприла составляет около 20%.
Биодоступность рамиприлата после приема внутрь 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет около 45% по сравнению с биодоступностью после в/в введения таких же доз.
Максимальные плазменные концентрации рамиприла достигаются в пределах 1 ч после перорального приема.
Максимальные плазменные концентрации рамиприлата достигаются через 2–4 ч после перорального приема рамиприла.
Связь рамиприла и рамиприлата с белками плазмы крови составляет соответственно около 73% и 56%.
Метаболизм. Рамиприл подвергается интенсивному первичному метаболизму в печени, в результате которого образуется единственный активный метаболит — рамиприлат (гидролиз, который происходит в основном в печени). Кроме преобразования в рамиприлат, рамиприл глюкуронизируется и превращается в дикетопиперазин рамиприла (сложный эфир). Рамиприлат также глюкуронизируется и превращается в дикетопиперазин рамиприлата (кислота).
При введении высоких доз рамиприла (10 мг), снижение функции печени задерживает метаболизм рамиприла в рамиприлат, приводя к повышению плазменных уровней рамиприла.
Выведение. После перорального приема 10 мг меченого радиоактивным изотопом рамиприла, около 40% общей радиоактивности выводится с калом и около 60% — с мочой.
T1/2 рамиприла — около 1 ч.
Приблизительно 80–90% метаболитов, выявляемых в моче и желчи, являются метаболитами рамиприла и рамиприлата. Глюкуронид рамиприла и дикетопиперазин рамиприла составляют около 10–20% общего количества метаболитов, неметаболизированный рамиприл составляет около 2%.
Плазменные концентрации рамиприлата снижаются в несколько фаз. T1/2 в фазе начального распределения и выведения составляет около 3 ч. За этой фазой следует промежуточная фаза (T1/2 — около 15 ч) и заключительная фаза с очень низкими плазменными концентрациями рамиприлата и T1/2 около 4–5 дней.
Несмотря на продолжительную заключительную фазу, при применении одной суточной дозы рамиприла, равной 2,5 мг и выше, равновесные плазменные концентрации рамиприлата достигаются приблизительно через 4 дня. Эффективный T1/2 , имеющий важное значение при дозировании, составляет 13–17 ч при многократном применении.
Выведение рамиприлата почками снижено у пациентов с нарушением функции почек, почечный клиренс рамиприлата находится в пропорциональной зависимости от клиренса креатинина. Это приводит к повышению плазменных концентраций рамиприлата, которые снижаются медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Гидрохлоротиазид
Всасывание. Около 70% гидрохлоротиазида всасывается при пероральном применении; биодоступность гидрохлоротиазида после приема внутрь составляет около 70%.
Распределение. Почти 40% гидрохлоротиазида связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм. Гидрохлоротиазид подвергается незначительному метаболизму в печени; не выявлено индуцирующей или ингибирующей изоэнзимы CYP 450 активности.
Выведение. Гидрохлоротиазид выделяется в основном почками (>95%) в неизмененном виде. После перорального применения одной дозы 50–70% выводится в пределах 24 ч.
T1/2 — 5–6 ч. При почечной недостаточности выведение снижается, а T1/2 удлиняется. Почечный клиренс гидрохлоротиазида коррелирует с клиренсом креатинина.
Особые группы пациентов
Педиатрия. Данных нет.
Гериатрия. У здоровых добровольцев в возрасте 65–76 лет кинетика рамиприла и рамиприлата сходна с кинетикой у молодых здоровых добровольцев.
Пол. Данных нет.
Раса. Выраженность клинического ответа на монотерапию ингибитором АПФ была ниже у чернокожих пациентов с артериальной гипертензией (обычно группа пациентов с артериальной гипертензией с низким уровнем ренина), чем у нечернокожих больных.
Сердечная недостаточность. Клиренс гидрохлоротиазида может быть снижен у пациентов с застойной сердечной недостаточностью.
Период кормления грудью. Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко в незначительном количестве.
Исследования у животных выявили, что рамиприл проникает в грудное молоко (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Печеночная недостаточность. Существенных изменений в фармакокинетике гидрохлоротиазида при циррозе печени не отмечено.
У пациентов с нарушением функции печени плазменные концентрации рамиприла выше в 3–6 раз, но максимальные концентрации рамиприлата у таких больных не отличаются от максимальных концентраций у пациентов с нормальной функцией печени.
Метаболизм в печени не имеет большого значения в выведении гидрохлоротиазида.
Гидрохлоротиазид нельзя назначать при печеночной коме и прекоме. Его с осторожностью следует применять у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Почечная недостаточность. Выделение рамиприла, рамиприлата и его метаболитов почками снижено у пациентов с нарушением функции почек, а почечный клиренс рамиприлата находится в пропорциональной зависимости от клиренса креатинина. Это приводит к повышению плазменных концентраций рамиприлата, которые снижаются медленнее, чем у больных с нормальной функцией почек.
После многократного применения 5 мг рамиприла у пациентов с клиренсом креатинина <40 мл/мин/1,73 м2 увеличивается Cmax и AUC рамиприла и рамиприлата по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Клиренс гидрохлоротиазида при почечной недостаточности снижается. Необходима достаточная концентрация гидрохлоротиазида в точке приложения его действия в почечных канальцах для обеспечения терапевтического эффекта. Гидрохлоротиазид попадает в почечные канальцы почти исключительно в ходе секреции в канальцевую жидкость с помощью транспортера — органической кислоты. При умеренной почечной недостаточности для достижения достаточных концентраций препарата на месте его действия необходимы более высокие дозы в связи со снижением канальцевой секреции при почечной недостаточности. Однако гидрохлоротиазид неэффективен при клиренсе креатинина <30–50 мл/мин. Генетический полиморфизм. Данных нет.