Описание

ирбесартан (2-бутил-3-[(2\’- III-тетразол-5-ил)бифен-4-ил)метил]-1,3-диазаспиро(4,4)нон-1-ен-4-он) — антигипертензивный препарат, селективный антагонист рецепторов ангиотензина ІІ (типа АТ1). Он блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, реализующиеся через рецепторы типа AT1, независимо от источника или пути синтеза ангиотензина II. Специфическое антагонистическое действие в отношении рецепторов ангиотензина II (AT1) приводит к повышению концентрации ренина и ангиотензина II в плазме крови и снижению концентрации альдостерона в плазме крови. При использовании препарата в рекомендованной дозе концентрация ионов калия в сыворотке крови существенно не изменяется. Апровель не ингибирует АПФ (кининаза II — фермент, отвечающий за образование ангиотензина II), вызывает метаболическую деградацию брадикинина с образованием неактивных метаболитов. Для проявления своего эффекта Апровель не требует метаболической активации.
Апровель снижает АД при минимальном изменении ЧСС. Снижение АД при приеме 1 раз в сутки имеет дозозависимый характер, с тенденцией к выходу на плато при назначении в дозах более 300 мг. При назначении в дозе 150-300 мг 1 раз в сутки вызывает снижение АД в течение 24 ч после приема препарата (в положении лежа или сидя). Максимальное снижение уровня АД достигается через 3-6 ч после приема препарата, гипотензивный эффект сохраняется по крайней мере в течение 24 ч. Через 24 ч после приема в рекомендуемых дозах снижение АД составляет 50-70% по сравнению с максимальным уровнем снижения диастолического и систолического АД. Прием препарата в дозе 150 мг 1 раз в сутки оказывает эффект, (в конце междозового периода и в среднем за 24 ч), аналогичный тому, который достигается при разделении этой суточной дозы на 2 приема.
Антигипертензивное действие Апровеля становится заметным в течение 1-2 нед, а максимальный эффект достигается на 4-6 нед с начала лечения. Гипотензивный эффект сохраняется при длительном лечении. После прекращения лечения АД постепенно возвращается к исходному уровню. Эффекта \»АГ-рикошета\» (синдрома отмены) не наблюдается.
Исследование клинической эффективности при гипертензии и сахарном диабете II типа с заболеванием почек IDNТ (Апровель при диабетической нефропатии) показало, что Апровель замедляет прогрессирование поражения почек у больных с ХПН и выраженной протеинурией.
С точки зрения эффективности лечения рассматривали подгруппы, разделенные по полу, расе, возрасту, продолжительности диабета, исходного АД, уровня креатинина в сыворотке крови и скорости экскреции альбумина. В подгруппах женского пола и негроидной расы ренопротекторное действие не было очевидно, хотя доверительные интервалы не исключали этого. У женщин отмечали повышенную частоту нелетального инфаркта миокарда, а у мужчин — пониженную частоту нелетального инфаркта миокарда в группе ирбесартана по сравнению с терапевтическим режимом, который основывался на плацебо. У женщин, принимавших Апровель, отмечали повышенную частоту нелетального инфаркта миокарда и инсульта по сравнению с таковой у женщин, которые принимали амлодипин, тогда как частота госпитализации по поводу сердечной недостаточности была снижена во всей популяции. Однако адекватного объяснения этих явлений у женщин найдено не было.
Исследование IRМА 2 (влияние терапии Апровелем на микроальбуминурию у больных с АГ и сахарным диабетом II типа) показало, что Апровель в дозе 300 мг в сутки замедляет прогрессирование заболевания у пациентов с микроальбуминурией до выраженной протеинурии.
Сопровождающее повышение скорости клубочковой фильтрации не наблюдалось в течение первых 3 мес лечения. Замедление прогрессирования заболевания до клинической протеинурии было очевидным уже через 3 месяца и продолжалось в течение 2 лет. Снижение альбуминурии (<30 мг/сут) в группе, принимавшей ирбесартан в дозе 300 мг, было более частым (34%), чем в группе плацебо (21%). После приема внутрь Апровель хорошо всасывается, абсолютная биодоступность составляет приблизительно 60-80%. Одновременный прием пищи существенно не влияет на биодоступность ирбесартана. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 96% при незначительном связывании с клеточными компонентами крови. Объем распределения составляет 53-93 л. После приема внутрь 14С-ирбесартана 80-85% радиоактивности в циркулирующей плазме крови приходится на неизмененный ирбесартан. Ирбесартан метаболизируется в печени путем конъюгации с образованием глюкуронида и окисления. Основным метаболитом, циркулирующим в крови, является ирбесартана глюкуронид (приблизительно 6%). Исследования in vitro показывают, что ирбесартан окисляется главным образом с участием цитохрома Р450 CYP 2C9, в то время как изофермент CYP 3A4 играет незначительную роль. Ирбесартан обладает линейной и дозопропорциональной фармакокинетикой в интервале доз 10-600 мг. При приеме внутрь в дозе свыше 600 мг (удвоенная максимальная доза) наблюдалось меньшее, чем пропорциональное, повышение всасывания; механизм этого явления неизвестен. Максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 1,5-2 ч после приема внутрь. Общий клиренс из организма и почечный клиренс составляют 157-176 и 3-3,5 мл/мин соответственно. Период полувыведения ирбесартана в терминальной фазе составляет 11-15 ч. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 3 дней с начала применения препарата при приеме 1 раз в сутки. При повторных приемах 1 раз в сутки отмечается ограниченное накопление ирбесартана в плазме крови (<20%). В исследовании несколько более высокие концентрации Апровеля в плазме крови отмечали у больных женщин с АГ, однако различий по половому признаку в период полувыведения и кумуляции ирбесартана не отмечено. Необходимости в коррекции дозы препарата для женщин не возникло. Значения АUС и максимальной концентрации ирбесартана в плазме крови были также несколько выше у больных пожилого возраста (в возрасте от 65 лет и старше), чем у пациентов молодого возраста (18-40 лет). Однако конечное значение периода полувыведения достоверно не отличалось. Необходимости в коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не возникло. Ирбесартан и его метаболиты выводятся из организма как с желчью, так и с мочой. После приема внутрь или в/в введения 14С-ирбесартана около 20% радиоактивности выявляют в моче, а остальную часть - в кале. Менее 2% введенной дозы выделяется с мочой в виде неизмененного ирбесартана. У больных с нарушением функции почек или пациентов, которым проводится гемодиализ, фармакокинетические параметры ирбесартана существенным образом не изменяются. Ирбесартан не выводится из организма при гемодиализе. Фармакокинетические параметры ирбесартана существенно не изменяются у больных с циррозом печени легкой или умеренной степени тяжести. У пациентов с тяжелой формой недостаточности функции печени исследования не проводились.