Описание

топотекан ((S)-10-[диметиламино)-4-этил-4,9-дигидрокси-1Н-пирано[3′,4:6,7]индолизоно[1′,2-b]хинолин-3,14-(4Н,12Н)-дион моногидрохлорид) — антинеопластическое средство. В основе противоопухолевой активности топотекана лежит угнетение топоизомеразы-I, фермента, принимающего непосредственное участие в репликации ДНК. Топотекан угнетает топоизомеразу-I путем стабилизации ковалентного комплекса фермента и расщепленной нити ДНК, промежуточного звена каталитического механизма. Клеточным следствием угнетения топоизомеразы-I топотеканом является индукция протеинассоциированных единичных разрывов цепи ДНК.
При в/в введении топотекана путем 30-минутной в/в инфузии в дозе 0,5-1,5 мг/м2 на протяжении 5 дней препарат имеет высокий клиренс (64 л/ч), что составляет приблизительно ? печеночного кровотока. Полное очищение от сопутствующих веществ после 5 дней в/в введения топотекана составляет 71-76% применяемой дозы. Около 51% препарата в виде общего топотекана и 2,5% в виде N-десметилтопотекана выводится с мочой. Элиминация с калом общего топотекана составляет 18%, тогда как такая элиминация N-десметилтопотекана составляет около 1,5%. В общем, N-десметилметаболит составляет в среднем менее 7% (4-9%) общего количества сопутствующих веществ, которые выводятся с мочой и калом. Топотекан-О-глюкуронид и десметилтопотекан-О-глюкуронид в моче составляют приблизительно ?2% дозы. При применении в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан в течение 5 последующих дней) клиренс топотекана на 5-й день снижался по сравнению с 1-м днем (19,1 и 21 л/ч/м2 соответственно). Топотекан также имеет большой объем распределения — около 132 л, что приблизительно в 3 раза превышает общий объем воды в организме и относительно короткий период полувыведения (2-3 ч). При применении препарата на протяжении 5 дней каких-либо изменений фармакокинетических параметров не отмечено. Значение AUC увеличивается пропорционально повышению дозы. Связывание топотекана с белками плазмы крови низкое (35%), а распределение между клетками крови и плазмой однородно. Инактивация топотекана является обратимым рН-зависимым процессом превращения открытого кольца в неактивную форму карбоксилата. Менее 10% топотекана подвергается метаболизму. N-десметилметаболит, имеющий подобную или более низкую активность, чем исходное вещество, выявляется в моче, плазме крови и кале. AUC для соотношения промежуточный метаболит — исходное вещество составляло менее 10% как для общего топотекана, так и для лактона топотекана после в/в введения. О-глюкуронид и N-десметилтопотекан определяются в моче. Метаболизм топотекана осуществляется главным образом путем гидролиза лактонового кольца до образования гидроксикислоты с разрывом кольца. Около 20-60% дозы выводится с мочой в виде топотекана или в форме метаболита. In vitro топотекан не угнетает ферменты системы цитохрома Р450 — CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E, CYP 3A или CYP 4A и цитозольные ферменты — дигидропиримидин или ксантиноксидазу.
У пациентов с печеночной недостаточностью плазматический клиренс препарата снижается приблизительно на 67% по сравнению с таковым в контрольной группе. Период полувыведения топотекана увеличивается приблизительно на 30%, однако признаков изменения объема распределения не отмечено. Общий плазменный клиренс у пациентов с печеночной недостаточностью снижается лишь на 10% по сравнению с таковым в контрольной группе.
Плазматический клиренс у пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 41-60 мл/мин) снижается приблизительно на 67% по сравнению с таковым в контрольной группе. Объем распределения уменьшается незначительно, и таким образом период полувыведения увеличивается на 14%. У пациентов с умеренно выраженной почечной недостаточностью плазматический клиренс топотекана снижается на 34% по сравнению с таковым в контрольной группе, объем распределения — на 25%, вследствие чего период полувыведения увеличивается с 1,9 до 4,9 ч.
В популяционном исследовании не установлено существенной зависимости клиренса топотекана от возраста, массы тела, наличия асцита.
Фармакокинетика топотекана изучалась у детей, которые получали 24-часовую постоянную инфузию топотекана в дозе 2-7,5 мг/м2 площади поверхности тела или 72-часовую постоянную инфузию в дозе 0,75-1,95 мг/м2 в сутки. В обоих случаях клиренс был аналогичен таковому у взрослых при таких же режимах дозирования.
Плазматический клиренс и объем распределения несколько выше у мужчин, чем у женщин, однако эти отличия обусловлены главным образом площадью поверхности тела.
Одновременное применение топотекана с гранисетроном, ондансетроном, морфином или ГКС не оказывало существенного влияния на фармакокинетику топотекана.
Доклинические данные по безопасности
Исходя из механизма действия топотекана, он, как и другие цитотоксические препараты, обладает генотоксическим действием на клетки млекопитающих (клетки лимфомы мышей и лимфоциты человека) in vitro и на клетки костного мозга у мышей in vivo.
Как и другие цитотоксические препараты, топотекан оказывает эмбриотоксическое действие на крыс (0,59 мг/м2/сут ) и кроликов (1,25 мг/м2/сут) в более низких дозах, чем в/в вводимые дозы человеку (1,5 мг/м2/сут). Доза 0,59 мг/м2/сут была тератогенной для крыс (главным образом поражались глаза, мозг, череп и позвоночник).
Карциногенный потенциал топотекана не изучался.