Описание

Фармакодинамика
Механизм действия
Посаконазол — мощный ингибитор фермента ланостерола 14α–деметилазы, катализирующий важный этап биосинтеза эргостерола. Вследствие этого посаконазол обладает широким спектром противогрибковой активности против дрожжевых и плесневых грибов, включая грибы рода Candida (в том числе штаммов C. albicans, резистентных к флуконазолу, вориконазолу и итраконазолу, C. krusei и С. glabrata, менее чувствительных к флуконазолу, C. lusitaniae, менее чувствительных к амфотерицину В), Aspergillus (в том числе штаммы, резистентные к флуконазолу, вориконазолу, итраконазолу и амфотерицину В) и против грибов, которые считаются нечувствительными к азолам, таким как зигомицеты (например штаммы Absidіa, Mucor, Rhizopus и Rhizomucor). In vitro посаконазол проявлял фунгицидное действие против штаммов Aspergillus, диморфных грибов (Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Penicillium marneffei и Coccidioides immitis) и некоторых грибов рода Candida. При моделировании инфекционного процесса на животных посаконазол проявлял широкий спектр активности против инфекций, вызванных дрожжевыми и плесневыми грибами. Но соответствующей корреляции между минимальной ингибирующей концентрацией и эффективностью лечения не установлено.
Микробиология
В экспериментах in vitro и в клинических исследованиях посаконазол продемонстрировал активность против таких микроорганизмов: Aspergillus spp. (A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus, A. ochraceus), Candida spp. (C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis), Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum, Pseudallescheria boydii, Alternaria spp., Exophiala spp., Fusarium spp., Ramichloridium spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., Rhizopus spp.
В экспериментах in vitro посаконазол также проявлял активность против таких микроорганизмов: Candida dubliniensis, C. famata, C. guilliermondii, C. lusitaniae, C. kefyr, C. rugosa, C. tropicalis, C. zeylanoides, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis, Cryptococcus laurentii, Kluyveromyces marxianus, Saccharomyces cerevisiae, Yarrowia lipolytica, Pichia spp., Trichosporon spp., Aspergillus sydowii, Bjerkandera adusta, Blastomyces dermatitidis, Epidermophyton floccosum, Paracoccidioides brasiliensis, Scedosporium apiospermum, Sporothrix schenckii, Wangiella dermatitidis, Absidia spp., Apophysomyces spp., Bipolaris spp., Curvularia spp., Microsporum spp., Paecilomyces spp., Penicillium spp., Trichophyton spp.. Однако в клинических исследованиях эффективность и безопасность посаконазола при лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, не установлены.
Резистентность
В лабораторных условиях не удалось получить штаммы C. albicans, устойчивые к посаконазолу. Лабораторные штаммы Аspergillus fumigatus, спонтанно мутировавшие, проявляли снижение чувствительности к посаконазолу с частотой от 1•10-8 до 1•10-9. Клинические штаммы Candida albicans и Aspergillus fumigatus со значительно сниженной чувствительностью к посаконазолу отмечали редко, при этом четкой зависимости между сниженной чувствительностью к посаконазолу и его клинической эффективностью не установлено. Известны случаи клинической эффективности посаконазола при микозах, вызванных возбудителями, устойчивыми к другим азолам. С этим согласовывается эффективность in vitro посаконазола против многих штаммов Аspergillus и Candida, проявлявших резистентность к другим азолам и/или амфотерицину В.
При исследовании комбинаций посаконазола с каспофунгином или амфотерицином В in vitro и in vivo не было или почти не выявлено антагонизма, а в некоторых случаях отмечен аддитивный эффект. Клиническое значение результатов этих исследований не определено.
Фармакокинетика
Абсорбция
Средняя длительность абсорбции посаконазола (Тmax) 3 ч (пациенты) и 5 ч (здоровые добровольцы). Фармакокинетика посаконазола линейная при одно- и многократном применении в дозах до 800 мг. При применении посаконазола в дозах >800 мг/сут увеличения его экспозиции не отмечено. Изменение рН не влияет на абсорбцию посаконазола.
У пациентов деление суточной дозы препарата на 2 приема (по 400 мг) увеличивает экспозицию на 184% по сравнению с однократным применением 800 мг.
Влияние пищи на абсорбцию при пероральном применении (у здоровых добровольцев).По сравнению с приемом натощак AUC посаконазола при приеме с пищей, обедненной жирами или жидкими нутрицевтиками (14 г жира) увеличивается в 2,6 раза, а при приеме пищи, богатой на жиры (около 50 г жира), — в 4 раза.
Распределение
Объем распределения посаконазола — 1774 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении в тканях. Более 98% препарата связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Метаболизм
Посаконазол не имеет значимых метаболитов и маловероятно, что его концентрация может изменяться под действием ингибиторов цитохрома Р450. Из числа циркулирующих метаболитов основную массу составляют глюкуронидные конъюгаты посаконазола и небольшая часть — окисленные (посредством P450) метаболиты. Экскреция метаболитов с мочой и калом составляет около 17% введенной меченной радиоизотопом дозы.
Экскреция
Посаконазол медленно выводится из организма. Средний период полувыведения — 35 ч (от 20 до 66 ч), а общий клиренс — 32 л/ч. Препарат выводится преимущественно с калом (77% введенной меченной радиоизотопом дозы), при этом основная часть (66%) — в неизмененном виде. Почечный клиренс составляет незначительную часть элиминации — около 14% от меченной радиоизотопом дозы выводится с мочой (<0,2% — в неизмененном виде). Равновесная концентрация достигается через 7–10 дней после многократного приема препарата. Суммарные фармакокинетические характеристики Общие фармакокинетические характеристики, полученные в клинических программах при участии как здоровых добровольцев, так и пациентов, были сравнимы — посаконазол медленно всасывался и медленно выводился из организма с экстенсивным объемом распределения в тканях. Феномен дозолимитирующей абсорбции посаконазола в дозе 800 мг/сут отмечали как у здоровых добровольцев, так и у больных. Экспозиция посаконазола при применении по 400 мг 2 раза в сутки была втрое выше у здоровых добровольцев, чем у больных, без дополнительных сообщений по безопасности при более высоких концентрациях. Фармакокинетика у особых категорий пациентов Дети При применении посаконазола в суточной дозе 800 мг, разделенной на несколько приемов, средняя концентрация препарата в плазме крови у больных в возрасте 8–17 лет была сравнима с показателем у пациентов 18–64 лет (в среднем 776 и 817 нг/мл соответственно). Фармакокинетические данные для детей младше 8 лет отсутствуют. В исследованиях по профилактике грибковых инфекций значение средней равновесной концентрации посаконазола у подростков (13–17 лет) было сравнимо с таковым у взрослых (≥18 лет). Пол Фармакокинетика посаконазола у мужчин и женщин не отличается. Пациенты пожилого возраста (>65 лет)
У пациентов пожилого возраста отмечено увеличение Сmax в плазме крови (на 26%) и AUC (на 29%) по сравнению с лицами в возрасте 18–45 лет. При фармакокинетическом анализе отдельных групп пациентов возраст не влиял на фармакокинетику посаконазола. Однако в клинических исследованиях профиль безопасности посаконазола у лиц молодого и пожилого возраста был схожим. Поэтому коррекция дозы в зависимости от возраста не нужна.
Раса
Отмечено небольшое снижение (на 16%) AUC и Сmax в плазме крови у лиц негроидной расы по сравнению с европейцами. Коррекция дозы в зависимости от расы не нужна.
Почечная недостаточность
При однократном применении посаконазола легкая и средняя степень тяжести почечной недостаточности (n=18, Clcr ≥20 мл/мин/1,73 м2) не влияла на фармакокинетику посаконазола, поэтому коррекция дозы у этой категории пациентов не нужна. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n=6, Clcr <20 мл/ мин/1,73 м2) концентрация посаконазола сильно варьировала (коэффициент вариации — 96%) по сравнению с пациентами с менее выраженной почечной недостаточностью (коэффициент вариации — <40%). Однако, поскольку почечный клиренс посаконазола незначителен, маловероятно, что тяжелая почечная недостаточность будет влиять на фармакокинетику посаконазола, поэтому коррекция дозы не нужна. Посаконазол не выводится при гемодиализе. Печеночная недостаточность У небольшого количества пациентов (n=12) с печеночной недостаточностью (класс А, В или С по Чайлд-Пью) значения Сmax уменьшались в соответствии с печеночной дисфункцией (545, 414 и 347 нг/мл для легкой, умеренной и тяжелой степени соответственно), при том что у пациентов без печеночной недостаточности значения Сmax (в среднем 508 нг/мл) были сопоставимы с полученным в предыдущих исследованиях на здоровых добровольцах. У пациентов с печеночной недостаточностью отмечено увеличение периода полувыведения (26,6; 35,3 и 46,1 ч для легкой, умеренной и тяжелой степени печеночной недостаточности соответственно) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (22,1 ч). Поскольку недостаточно фармакокинетических данных о пациентах с печеночной недостаточностью, соответствующая коррекция дозы препарата не разработана.