Описание

При болезни Гоше, вследствие наследственных нарушений метаболизма (дефицит фермента глюкоцереброзидазы), не происходит естественной деградации глюкозилцерамида, что приводит к накоплению его в лизосомах.
Болезнь Ниманна-Пика представляет собой сфингомиелиновый липидоз, который развивается в результате наследственной недостаточности сфингомиелиназы — фермента, гидролизующего сфингомиелин.
Оба заболевания относятся к лизосомальным болезням накопления: в результате недостаточной активности ферментов в клетках накапливаются непереработанные «отходы» метаболизма, и, как следствие, развиваются нарушения со стороны многих органов.
Миглустат является ингибитором глюкозилцерамидсинтазы, фермента ответственного за первый этап синтеза большинства гликолипидов. Результаты, проведенных in vitro и in vivo исследований доказали, что миглустат способен снижать синтез глюкозилцерамида. Эта ингибиторная активность миглустата объясняет целесообразность его назначения при болезни Гоше и при болезни Ниманна-Пика тип С в качестве субстратснижающей терапии.

Фармакокинетика

Всасывание
Фармакокинетические параметры миглустата находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы и не зависят от времени. Миглустат быстро всасывается после приема препарата внутрь, Cmax в плазме крови определяется примерно через 2 ч. Абсолютная биодоступность миглустата не установлена. При совместном приеме препарата с пищей скорость его абсорбции уменьшается (Cmax снижается на 36%, а время достижения Cmax увеличивается на 2 ч). Степень абсорбции препарата при приеме его с пищей достоверно не снижается (AUC уменьшается на 14%).
Распределение
Vd миглустата составляет 83 л. Миглустат не связывается с белками плазмы крови. Препарат проникает через ГЭБ.
Метаболизм и выведение
Миглустат выводится преимущественно (70-80% от введенной дозы) через почки в неизмененном виде. В ходе биотрансформации миглустата образуется множество метаболитов, которые выводятся через почки и кишечник.
Клиренс миглустата составляет 230±39 мл/мин, T1/2 — 6-7 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика миглустата практически не различается у пациентов с болезнью Гоше и болезнью Ниманна-Пика.
Пол, возраст, расовая принадлежность и индекс массы тела не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры миглустата. Соответственно, коррекции дозы препарата в зависимости от вышеуказанных параметров не требуется.
Фармакокинетические параметры миглустата у пожилых пациентов (старше 70 лет) не изучались.
Фармакокинетические параметры миглустата у детей 5-16 лет с болезнью Ниманна-Пика С типа соответствовали таковым у взрослых пациентов с болезнью Гоше.
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетические параметры миглустата не изучалось.
Ограниченные данные, полученные у больных с болезнью Фабри и нарушением функции почек демонстрируют снижение клиренса миглустата по мере ухудшения функции почек. При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести показатель клиренс миглустата снижался, соответственно, на 40% и 60%, тяжелой степени (КК 18-29 мл/мин) — на 70%. Таким образом, у пациентов с почечной недостаточностью требуется коррекция дозы препарата.