Описание

Фармакодинамика. Комбинированный препарат объединяет два противодиабетических средства (розиглитазон/метформин), обладающих взаимодополняющими механизмами действия для улучшения контроля гликемии у больных сахарным диабетом II типа. Розиглитазона малеат — представитель класса тиазолидиндионов, метформина гидрохлорид — бигуанидов. Тиазолидиндионы действуют преимущественно путем повышения чувствительности к инсулину, а бигуаниды — снижения продукции эндогенной глюкозы в печени.
Розиглитазон является мощным селективным агонистом PPAR-γ (гамма-пероксисомальных активирующих пролиферацию) ядерных рецепторов и представителем класса тиазолидиндионовых противодиабетических средств. Улучшает контроль уровня глюкозы в крови путем повышения чувствительности к инсулину в ключевых звеньях резистентности к инсулину, а именно: в жировой ткани, скелетных мышцах и печени. Резистентность к инсулину, как известно, играет ведущую роль в патогенезе сахарного диабета II типа. Таким образом, розиглитазон улучшает метаболическую регуляцию, снижая в крови уровень глюкозы, циркулирующего инсулина и свободных жирных кислот.
Вследствие различных, но взаимодополняющих механизмов действия комбинированная терапия с применением розиглитазона и сульфонилмочевины или метформина приводила к синергическому улучшению контроля уровня глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом II типа.
Метформин является бигуанидом с гипогликемизирующим действием, которое проявляется снижением как базального уровня глюкозы в крови, так и уровня глюкозы в крови после приема пищи. Не стимулирует секрецию инсулина, следовательно, не приводит к развитию гипогликемии. Метформин может действовать посредством 3 механизмов: 1) уменьшения образования эндогенной глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза; 2) в мышцах — путем повышения чувствительности к инсулину, улучшения периферической утилизации глюкозы; 3) задержки абсорбции глюкозы в кишечнике.
Розиглитазон. Гипогликемизирующая активность розиглитазона продемонстрирована в ряде моделей сахарного диабета II типа у животных. Кроме того, розиглитазон сохраняет функцию β-клеток поджелудочной железы, о чем свидетельствует увеличение массы островков в поджелудочной железе и повышение содержания инсулина, и предотвращает развитие гипергликемии у экспериментальных животных с сахарным диабетом II типа. Также было установлено, что розиглитазон значительно задерживает развитие дисфункции почек и систолической АГ. Розиглитазон не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает развития гипогликемии (у крыс и мышей).
Обусловленное механизмом действия розиглитазона усиление контроля гликемии сопровождается клинически значимым снижением уровня инсулина в плазме крови. Наблюдается также снижение уровня предшественников инсулина, которые, как считают, являются факторами риска для сердечно-сосудистой системы. Значительное снижение уровня свободных жирных кислот является ключевой особенностью лечения с применением розиглитазона.
Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена путем воздействия на гликогенсинтазу. Метформин увеличивает транспортную способность всех типов мембранных переносчиков глюкозы (GLUT). У людей независимо от своего действия на уровень глюкозы в крови метформин влияет на метаболизм липидов. Это было показано при применении препарата в терапевтических дозах в средне- или долгосрочных контролируемых клинических исследованиях: метформин снижает уровень общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ.
Фармакокинетика
Поглощение. Розиглитазон/метформин. В исследовании биоэквивалентности комбинации розиглитазон/метформин 4 мг/500 мг как розиглитазон, так и метформин были биоэквивалентны применявшимся одновременно таблеткам розиглитазона малеата (4 мг) и метформина гидрохлорида (500 мг). В этом исследовании также была установлена пропорциональность доз розиглитазона в комбинированных лекарственных формах 1 мг/500 мг и 4 мг/500 мг.
Прием пищи не влиял на значение AUC розиглитазона или метформина при применении комбинации розиглитазон/метформин у здоровых добровольцев, однако при приеме пищи максимальная концентрация в плазме крови при этом снижалась (соответственно 209 и 270 нг/мл для розиглитазона и 762 и 909 нг/мл для метформина), а время ее достижения увеличивалось (2,56 и 0,98 ч для розиглитазона и 3,96 и 3 ч для метформина).
Розиглитазон. Абсолютная биодоступность розиглитазона после приема внутрь как в дозе 4 мг, так и 8 мг составляет приблизительно 99%. Концентрация розиглитазона в плазме крови достигает максимума примерно через 1 ч после применения. Концентрация розиглитазона в плазме крови приблизительно пропорциональна дозе во всем терапевтическом диапазоне доз. Прием розиглитазона с пищей не приводил к изменениям общей экспозиции (AUC), хотя определяли незначительное снижение максимальной концентрации в плазме крови (приблизительно 20–28%) и увеличение времени ее достижения (1,75 ч) по сравнению с приемом натощак. Эти изменения клинически незначимы, поэтому нет необходимости применять розиглитазон в какое-либо определенное время по отношению к приему пищи. Повышение рН в желудке не влияет на абсорбцию розиглитазона.
Метформин. После приема метформина внутрь время достижения максимальной концентрации составило 2,5 ч. Абсолютная биодоступность метформина у здоровых лиц при приеме внутрь в форме таблеток по 500 или 850 мг составляла приблизительно 50–60%. После приема внутрь неабсорбированная фракция, выявленная в кале, составляла 20–30%.
После перорального применения абсорбция метформина — насыщаемая и неполная. Предполагается, что фармакокинетика метформина нелинейная. При применении метформина в обычных дозах и режимах приема равновесная концентрация в плазме крови достигается в пределах 24–48 ч и составляет в среднем ≤1 мкг/мл. В контролируемых клинических испытаниях максимальная концентрация метформина в плазме крови не превышала 4 мкг/мл даже при применении в максимальных дозах. Прием пищи снижает степень абсорбции метформина и несколько ее продлевает. После применения метформина в дозе 850 мг с пищей определяли снижение максимальной концентрации в плазме крови на 40%, снижение AUC на 25% и увеличение на 35 мин времени достижения максимальной концентрации в плазме крови. Клиническая значимость этих изменений не известна.
Распределение. Розиглитазон. Объем распределения розиглитазона у здоровых добровольцев составляет приблизительно 14 л, общий клиренс из плазмы крови — приблизительно 3 л/ч. Связывание розиглитазона с белками плазмы крови высокое (приблизительно 99,8%) и не зависит от концентрации или возраста пациента. Признаков непредвиденной кумуляции розиглитазона после одно- или двукратного применения в сутки не отмечали.
Метформин. Степень связывания метформина с белками плазмы крови незначительная. Метформин распределяется в эритроцитах. Максимальный уровень в цельной крови ниже, чем в плазме, и появляется приблизительно в то же время. Вероятнее всего, эритроциты являются вторичным депо распределения. Средний объем распределения (Vd) составляет 63–276 л.
Метаболизм. Розиглитазон. Подвергается значительным метаболическим преобразованиям в организме; в неизмененном виде выводится минимальное количество препарата. Основные пути метаболизма — N-деметилирование и гидроксилирование, сопровождающиеся конъюгацией с сульфатами и глюкуроновой кислотой. Метаболиты розиглитазона, как полагают, не имеют какого-либо клинического значения.
Метформин. Выводится в неизмененном виде с мочой. Какие-либо метаболиты метформина у человека не идентифицированы.
Выведение. Розиглитазон. Общий клиренс розиглитазона из плазмы крови составляет приблизительно 3 л/ч, а период полувыведения — приблизительно 3–4 ч. Отсутствуют признаки накопления розиглитазона после одно- или двукратного применения в сутки. Основной путь выведения розиглитазона — с мочой (приблизительно 2/3 дозы, остальная часть — 25% дозы выводится с калом). В неизмененном виде с мочой или калом препарат не выводится. Период полувыведения при использовании радиоактивной метки составлял приблизительно 130 ч, что указывает на очень медленную элиминацию метаболитов розиглитазона. Накопление метаболитов в плазме крови можно ожидать после повторного применения, особенно основного метаболита (парагидроксисульфата), для которого возможна 5-кратная кумуляция.
Метформин. Почечный клиренс метформина составляет 400 мл/мин, что указывает на выведение метформина с помощью клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема внутрь период полувыведения составляет приблизительно 6,5 ч. При нарушении функции почек почечный клиренс снижался пропорционально клиренсу креатинина и таким образом период полувыведения увеличивался, что приводило к повышению уровня метформина в плазме крови.
Отдельные группы пациентов. Розиглитазон
Пол. В объединенном фармакокинетическом анализе популяций не было отмечено значимых различий в фармакокинетике розиглитазона у мужчин и женщин.
Пожилой возраст. В объединенном фармакокинетическом популяционном анализе не было отмечено значимых различий в фармакокинетике розиглитазона у пациентов пожилого и трудоспособного возраста.
Почечная недостаточность. Отсутствуют клинически значимые изменения фармакокинетики розиглитазона у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, в том числе находящихся на постоянном диализе.
Печеночная недостаточность. У пациентов с умеренно выраженной или тяжелой печеночной недостаточностью (функциональный класс В и С по классификации Чайлд-Пью) максимальная концентрация и AUC были вдвое и втрое выше в результате сниженного связывания розиглитазона с белками плазмы крови и снижения его клиренса.