Описание

Фармакодинамика. Антитромботический эффект комбинации ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола базируется на действии разных биохимических механизмов.
Ацетилсалициловая кислота необратимо инактивирует энзим циклооксигеназы тромбоцитов, тем самым предупреждая образование тромбоксана А2, являющегося индуктором тромбоцитарной агрегации и сужения сосудов.
Дипиридамол блокирует поглощение аденозина эритроцитами, тромбоцитами, эндотелиальными клетками; угнетение достигает приблизительно 80%, зависит от дозы в терапевтических концентрациях (0,5–2 мкг/мл). Соответственно отмечают локальное повышение концентрации аденозина, оказывающее влияние на рецептор тромбоцитов А2, стимулируя образование аденилатциклазы и повышая уровень цАМФ в тромбоцитах.
Таким образом происходит торможение агрегации тромбоцитов в ответ на разные раздражители, такие как фактор активации тромбоцитов, коллаген, аденозиндифосфат. Снижение агрегации тромбоцитов уменьшает их потребление и приводит к нормализации уровня тромбоцитов. Кроме того, аденозин оказывает вазодилататорное действие,что является одним из механизмов сосудорасширяющего действия дипиридамола.
Также установлено, что у пациентов с инсультом дипиридамол снижает плотность протромботических поверхностных белков (тромбиновый рецептор PAR-1) на тромбоцитах, а также снижает уровень СРБ и фактора фон Виллебранда. В экспериментах in vitro показано, что дипиридамол селективно тормозит активность воспалительных цитокинов (моноцитарного хемоаттрактного пептида-1 и матриксной металлопротеиназы-9), которые появляются вследствие взаимодействия тромбоцитов с моноцитами.
Дипиридамол ингибирует образование фосфодиэстеразы (ФДЭ) в разных тканях. Хотя торможение цАМФ-ФДЭ мало выражено, терапевтические концентрации дипиридамола ингибируют цГМФ-ФДЭ, повышая уровень цГМФ, продуцирующегося эндотелиальным фактором релаксации, который, в свою очередь, вырабатывается эндотелием и идентифицируется как оксид азота (NO).
Дипиридамол увеличивает высвобождение (t-PA) тканевого активатора плазминогена в эндотелиальных клетках микрососудистого русла и, как установлено, дозозависимо усиливает антитромботические свойства эндотелиальных клеток с целью предотвращения образования тромбов на прилегающем субэндотелиальном слое. Дипиридамол является мощным акцептором радикалов по отношению к окси- и пероксирадикалам.
Дипиридамол также стимулирует биосинтез и высвобождение клетками эндотелия простациклина.
Дипиридамол уменьшает тромбоцитогенез субэндотелиальными структурами благодаря повышению концентрации защитного медиатора 13-ГОДД (гидроксиоктадекадеиновой кислоты).
Ацетилсалициловая кислота ингибирует только агрегацию тромбоцитов, дипиридамол дополнительно ингибирует активацию и адгезию тромбоцитов, что способствует дополнительному эффекту комбинации этих двух лекарственных средств.
В исследовании ESPS-2 (6602 пациента) Агренокс в дозе 50 мг/сут снижал риск развития инсульта на 23,1% (p=0,006) по сравнению с ацетилсалициловой кислотой, а по сравнению только с дипиридамолом замедленного высвобождения в дозе 400 мг/сут — снижал риск развития инсульта на 24,7% (p=0,002). По сравнению с плацебо Агренокс снижал риск инсульта на 37% (p<0,001). Результаты исследования ESPS-2 подтверждены в исследовании ESPRIT (2739 пациентов). Основным параметром исследования был комплексный показатель, который состоял из частоты случаев смерти в связи с любым сосудистым заболеванием, частоты нефатального инсульта, нефатального инфаркта миокарда или значительных осложнений с кровотечением. В группе применения ацетилсалициловой кислоты в сочетании с дипиридамолом этот комплексный показатель оказался на 20% ниже (p<0,05), чем в группе применения только ацетилсалициловой кислоты. В исследовании PROFESS было доказано, что частота возникновения повторного инсульта/ТИА одинакова в обеих группах исследования (9% в группе приема Агренокса и 8,8% в группе контроля клопидогрела). Не было выявлено значительной разницы между Агреноксом и клопидогрелом относительно нескольких других важных, предварительно определенных конечных точек, включая сочетание повторного инсульта, инфаркта миокарда или смерти вследствие сосудистых заболеваний (13,1% в обеих группах) и сочетание повторного инсульта или значительного кровотечения. Не было выявлено значительной разницы в неврологическом статусе по модифицированной шкале Ранкина (MRS) между Агреноксом и клопидогрелом через 3 мес после повторного инсульта. Фармакокинетика. Не выявлено какого-либо фармакокинетического взаимодействия между дипиридамолом в форме замедленного высвобождения и ацетилсалициловой кислотой. Фармакокинетика Агренокса соответственно является отображением фармакокинетики его компонентов. Дипиридамол Отмечена линейная зависимость для всех терапевтических доз дипиридамола. Для длительного лечения дипиридамолом разработаны капсулы с модифицированным высвобождением активного вещества в виде пеллет. Проблему зависимости растворимости дипиридамола от значения рН среды, которая препятствует его растворению в нижних отделах ЖКТ (где препарат пролонгированного действия должен продолжать выделять действующее вещество), было разрешено путем его соединения с винной кислотой. Замедленное высвобождение было достигнуто благодаря диффузной мембране, которая наносится на пеллеты в виде аэрозольного покрытия. Различные кинетические исследования пациентов в стабильном состоянии показали, что все фармакокинетические параметры, характеризующие фармакокинетические свойства препарата с модифицированным высвобождением при приеме 2 раза в сутки, одинаковы или несколько лучше по сравнению с таблетками дипиридамола при приеме 3–4 раза в сутки. Биодоступность несколько выше, время достижения Cmax аналогично, концентрация перед приемом следующей дозы значительно выше, а разница между Cmax и концентрацией перед приемом следующей дозы снижена. Абсолютная биодоступность составляет около 70%. При первом прохождении высвобождается около 1/3 назначенной дозы, следующее назначение капсул Агренокса с модифицированным высвобождением активного вещества предполагает почти полное высвобождение дипиридамола. Cmax дипиридамола в плазме крови после приема суточной дозы 400 мг Агренокса (при приеме 200 мг 2 раза в сутки) достигается через 2–3 ч после приема. Средняя Cmax в стабильном состоянии составляет 1,98 мкг/мл (в диапазоне 1,01–3,99 мкг/мл), концентрация перед приемом следующей дозы составляет 0,53 мкг/мл (в диапазоне 0,18–1,01 мкг/мл). Прием пищи не влияет на фармакокинетику дипиридамола в виде капсул Агренокса с модифицированным высвобождением активного вещества. Благодаря высокой липофильности дипиридамол распределяется во многих органах, попадая главным образом в печень, затем в ткани легких, почек, селезенки и сердца. Допустимый объем распределения в центральном кровотоке составляет около 5 л (приблизительный объем плазмы крови). Допустимый объем распределения в стабильном состоянии составляет 100 л, отображая распределение в разных тканях организма. Препарат не проникает через ГЭБ в значительных количествах. Трансплацентарное проникновение дипиридамола очень низкое. Препарат в небольшом количестве экскретируется в грудное молоко. Дипиридамол связывается с белками плазмы крови приблизительно на 97–99%, прежде всего связывается с альфа-1-кислым гликопротеином и альбумином. Метаболизм дипиридамола происходит в основном в печени. Дипиридамол метаболизируется путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и образует моноглюкуронид и небольшое количество диглюкуронида. В плазме крови представлено около 80% в виде сложного соединения и 20% общего количества — в виде моноглюкуронида. Фармакодинамическая активность глюкуронидов дипиридамола значительно ниже активности дипиридамола. Доминантный T1/2 при пероральном введении составляет 40 мин, так же, как и при в/в введении. Почечная экскреция основного соединения очень незначительна (<0,5%). Экскреция с мочой глюкуронидовых метаболитов низкая — 5%. Метаболиты в основном выводятся с желчью и калом с вероятностью энтерогепаторециркуляции. Полный клиренс составляет около 250 мл/мин, а средняя продолжительность нахождения — приблизительно 11 ч (состоит из внутреннего среднего времени пребывания, что составляет около 6,4 ч, и среднего времени абсорбции — около 4,6 ч). Как и при в/в введении, окончательный T1/2 составляет около 13 ч. Эта фаза окончательного полувыведения является относительно незначительной, учитывая, что представляет собой малую часть общей AUC. Это подтверждается тем, что стабильное состояние достигается за 2 дня при приеме капсул с модифицированным высвобождением активного вещества 2 раза в сутки. При повторном применении препарата не отмечают его значительного накопления в организме. Кинетика у лиц пожилого возраста Концентрация дипиридамола в плазме крови (определенная как AUC) у людей пожилого возраста (старше 65 лет) была приблизительно на 50% выше при применении таблеток и практически на 30% выше при приеме капсул с модифицированным высвобождением активного вещества Агренокс, чем у людей в возрасте до 55 лет. Это отличие вызвано преимущественно снижением клиренса; при этом уровни абсорбции были подобны. Кинетика при нарушении функции почек Поскольку выделение из организма препарата почками очень незначительное (5%), не следует ожидать никаких изменений фармакокинетики при почечной недостаточности. Кинетика при нарушении функции печени У пациентов с печеночной недостаточностью изменений концентрации дипиридамола в плазме крови не выявлено. Однако отмечен рост уровня глюкуронидов с фармакодинамически низкой активностью. При отсутствии клинических признаков печеночной недостаточности в дозировании дипиридамола ограничений нет. Ацетилсалициловая кислота После перорального введения ацетилсалициловая кислота быстро и полностью всасывается в желудке и кишечнике. Приблизительно 30% введенной дозы ацетилсалициловой кислоты предсистемно гидролизируется с образованием салициловой кислоты. Cmax в плазме крови достигается через 30 мин после приема суточной дозы ацетилсалициловой кислоты (50 мг), полученной при приеме препарата Агренокс (при назначении 2 раза в сутки по 25 мг); стабильная Cmax в плазме крови составляет около 360 нг/мл для ацетилсалициловой кислоты. Cmax салициловой кислоты в плазме крови достигается через 60–90 мин и составляет около 1100 нг/мл. Прием пищи существенно не влияет на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты, содержащейся в препарате Агренокс. Ацетилсалициловая кислота быстро превращается в салицилат, но остается доминирующей формой препарата в плазме крови на протяжении первых 20 мин после перорального введения. Концентрация ацетилсалициловой кислоты в плазме крови быстро снижается, при этом T1/2 составляет около 15 мин. Основной метаболит — салициловая кислота — активно связывается с белками плазмы крови, но уровень связывания зависит от концентрации (не является линейным). При низких концентрациях (<100 мкг/мл) около 90% салициловой кислоты связывается с альбумином. Салицилаты легко распределяются в тканях и физиологических жидкостях организма, проникают в ЦНС, грудное молоко и ткани плода. Ацетилсалициловая кислота быстро метаболизируется с помощью неспецифических эстераз, превращаясь в салициловую кислоту. Салициловая кислота превращается в салицилуриновую кислоту, салицилфеноловый глюкуронид, салицилацил глюкуронида и в меньшей степени в гентизиновую кислоту. Образование основных метаболитов — салицилуриновой кислоты и салицилфенолового глюкуронида — является легко насыщенным процессом с кинетикой медиатора Михаэлиса — Ментена; другими метаболическими путями являются процессы первого порядка. T1/2 ацетилсалициловой кислоты составляет 15–20 мин; основной метаболит — салициловая кислота имеет T1/2 2–3 ч при приеме в низких дозах (325 мг), но может достигать 30 ч при применении в высоких дозах в связи с нелинейностью метаболизма и связывания с белками плазмы крови. Более 90% ацетилсалициловой кислоты выводится в виде метаболитов с мочой. Фракция салициловой кислоты, которая выводится с мочой в неизмененном виде, увеличивается при повышении дозы, почечный клиренс общего салицилата также возрастает при повышении pН мочи. Кинетика при нарушении функции почек Почечная дисфункция: необходимо избегать назначения ацетилсалициловой кислоты больным с тяжелой почечной недостаточностью (при скорости клубочковой фильтрации <10 мл/мин). У таких пациентов происходит повышение общей концентрации в плазме крови и увеличение свободной фракции салициловой кислоты. Кинетика при нарушении функции печени Дисфункция печени: следует избегать назначения ацетилсалициловой кислоты больным с тяжелой печеночной недостаточностью. У таких пациентов происходит увеличение свободной фракции салициловой кислоты.