Описание

Адельфан-Эзидрекс представляет собой комбинацию трех антигипертензивных компонентов, имеющих различные точки приложения своего действия и взаимно дополняющих антигипертензивные эффекты.
Резерпин вызывает истощение депо катехоламинов в окончаниях постганглионарных симпатических нервов и в ЦНС. Вследствие этого способность депонировать катехоламины нарушается на довольно продолжительный период. Истощение запасов катехоламинов обусловливает нарушение передачи импульсов в окончаниях симпатических нервов, что в свою очередь снижает тонус симпатической нервной системы (при этом активность парасимпатической нервной системы не изменяется). Таким образом резерпин снижает повышенное АД и ЧСС. Вызывает седативный эффект и истощение запасов других нейромедиаторов, например серотонина, дофамина, нейропептидов и адреналина, в центральных и периферических нейронах.
После перорального приема резерпина его антигипертензивный эффект проявляется медленно, максимальное действие достигается только через 2-3 нед и поддерживается в течение длительного времени.
Дигидралазина сульфат снижает тонус гладких мышц артериальных сосудов (преимущественно артериол) и периферическое сосудистое сопротивление. Механизм этого действия на клеточном уровне остается не изучен. В большей степени сосудистое сопротивление снижается в сосудах сердца, головного мозга, почек и других внутренних органов и в меньшей степени — в сосудах кожи и скелетных мышц. Если снижение АД не имеет чрезмерно выраженного характера, кровоток в расширенном кровеносном русле повышается. Преимущественное расширение артериол, а не венул, уменьшает выраженность ортостатической гипотонии и способствует повышению сердечного выброса.
Расширение сосудов, приводящее к снижению АД (в большей степени диастолического, чем систолического), сопровождается рефлекторным повышением ЧСС, увеличением ударного объема и сердечного выброса. Рефлекторное повышение ЧСС и сердечного выброса может быть нивелировано за счет комбинирования дигидралазина с резерпином, подавляющего симпатическую нервную систему.
Применение дигидралазина может привести к задержке натрия и воды в организме и, следовательно, к отекам и снижению диуреза. Эти нежелательные явления можно предотвратить одновременным применением диуретика, например гидрохлоротиазида.
Гидрохлоротиазид — тиазидный диуретик — действует в кортикальном сегменте петли Генле и дистальных отделах почечных канальцев, тормозит реабсорбцию ионов хлора и натрия (за счет антагонистического взаимодействия с транспортным ферментом Na+Cl-) и усиливает реабсорбцию ионов кальция (механизм неизвестен). Увеличение количества и/или повышение скорости поступления ионов натрия и воды в кортикальный сегмент собирательных трубочек обусловливает увеличение секреции и выведение ионов калия и водорода.
У больных с нормальной функцией почек повышение диуреза отмечается после применения всего 12,5 мг гидрохлоротиазида. Увеличение выведения с мочой натрия и хлора и менее выраженное увеличение калийуреза зависят от дозы гидрохлоротиазида. После приема препарата внутрь диуретический и натрийуретический эффекты проявляются через 1-2 ч, достигают максимума через 4-6 ч и продолжаются в течение 10-12 ч. Диурез, вызванный тиазидами, сначала обусловливает уменьшение объема циркулирующей плазмы крови, сердечного выброса и системного АД. Возможна активация системы ренин — ангиотензин — альдостерон. При длительном применении гидрохлоротиазида поддержание гипотензивного эффекта обеспечивается, вероятно, за счет уменьшения периферического сосудистого сопротивления. Сердечный выброс возвращается к исходным значениям, сохраняется небольшое уменьшение объема плазмы крови и увеличение активности ренина плазмы крови.
Всасывание и концентрация в плазме крови
Резерпин быстро всасывается после приема внутрь. Уже через 30 мин концентрация резерпина в плазме крови достигает величин, которые могут быть измерены. Системная биодоступность составляет 50%.
Дигидралазин быстро всасывается после приема внутрь. В плазме крови препарат находится преимущественно в форме неизмененного дигидралазина и гидразоновых веществ, образующихся в результате метаболизма основного вещества. Примерно 10% препарата находится в плазме крови в форме гидралазина.
После перорального приема всасывается 60-80% гидрохлоротиазида. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови — 1,5-3 ч. Изменения всасывания под влиянием приема пищи не имеют клинического значения. В диапазоне терапевтических доз системная биодоступность гидрохлоротиазида примерно пропорциональна величине дозы. При частом назначении препарата его фармакокинетика не изменяется.
Распределение
Относительный объем распределения резерпина составляет в среднем 9,1 л/кг массы тела (колебания от 6,4 до 11,8 л/кг). Связывание с белками плазмы крови составляет более 96% (альбумины и липопротеины).
Гидрохлоротиазид накапливается в эритроцитах. В фазе выведения его концентрация в эритроцитах в 3-9 раз выше, чем в плазме крови. Связывание с белками плазмы крови — 40-70%. Объем распределения в терминальной фазе выведения составляет 3-6 л/кг (что эквивалентно 210-420 л при массе тела 70 кг).
Метаболизм
Резерпин метаболизируется в кишечнике и печени. Основными метаболитами являются метилрезерпат и триметоксибензойная кислота.
Дигидралазин метаболизируется в значительной степени с участием таких процессов, как окисление, образование гидразонов и ацетилирование. Особенности метаболизма пациента (скорость реакций ацетилирования) не оказывает существенного влияния на фармакокинетику дигидралазина.
Гидрохлоротиазид метаболизируется в незначительной степени. Единственным выявленным в следовых количествах метаболитом является 2-амино-4-хлоро-М-бензендисульфонамид.
Выведение
Выведение резерпина и его метаболитов из плазмы крови происходит в две фазы: период полувыведения I фазы составляет 4,5 ч; II фазы — 271 ч. Среднее значение периода полувыведения неизмененного вещества составляет 33 ч. Общий клиренс препарата составляет в среднем 245 мл/мин. В течение первых 96 ч после приема внутрь 8% дозы выделяется с мочой, главным образом в виде метаболитов, и 62% — с калом, преимущественно в неизмененном виде.
Период полувыведения неизмененного дигидралазина составляет в среднем 4 ч. Общий клиренс составляет в среднем 1450 мл/мин. После приема внутрь около 46% принятой дозы выводится в течение 24 ч, преимущественно в виде метаболитов, в основном с калом. Около 0,5% принятой дозы выявляется в моче в виде неизмененного вещества.
Выведение гидрохлоротиазида из плазмы крови двухфазно: период полувыведения начальной фазы составляет 2 ч, конечной фазы (через 10-12 ч после приема) — около 10 ч. У пациентов с нормальной функцией почек выделение препарата осуществляется исключительно почками. В целом 50-75% принятой внутрь дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Отдельные группы пациентов. У больных пожилого возраста с нарушением функции почек клиренс гидрохлоротиазида существенно снижается, что значительно повышает его концентрацию в плазме крови. Снижение клиренса, отмечаемое у пациентов пожилого возраста, по-видимому, связано со снижением функции почек. У больных с циррозом печени изменений фармакокинетики гидрохлоротиазида не отмечают. У пациентов пожилого возраста и больных с нарушением функции почек средние терапевтические дозы Адельфана-Эзидрекса могут быть ниже, чем у более молодых пациентов с нормальной функцией почек.
У больных с нарушениями функции почек и/или печени могут отмечать кумуляцию дигидралазина. У пациентов с почечной недостаточностью отмечается замедление выведения резерпина, что, однако, компенсируется увеличением его выведения с калом. В этих случаях во избежание накопления препарата в организме требуется коррекция разовой дозы Адельфана-Эзидрекса или увеличение интервалов между дозами с учетом динамики АД и переносимости.