Описание

фондапаринукс содиум (?-d-глюкопиранозид, метил О-2-дезокси-6-О-сульфо-2-(сульфоамино)-? -d-глюкопиранозил-(1>4)-О-?-d-глюкопирануронозил-(1>4)-О-2-дезокси-3,3-ди-О-сульфо-2-(сульфоамино)-?-d-глюкопиранозил-(1>4)-О-2-О-сульфо-(-L-идопирануронозил-(1>4)-2-дезокси-2-(сульфоамино), 6-(гидросульфат), деканатриевая соль) является синтетическим селективным ингибитором активированного фактора Х (Ха). Антитромботическая активность фондапаринукса — результат селективного угнетения фактора Ха, опосредованного антитромбином III (АТIII). Избирательно связываясь с АТIII, фондапаринукс потенцирует (примерно в 300 раз) исходную нейтрализацию фактора Ха АТIII. Нейтрализация фактора Ха прерывает цепочку коагуляции и ингибирует как образование тромбина, так и формирование тромбов. Фондапаринукс не инактивирует тромбин (активированный фактор IIа) и не оказывает действия на тромбоциты.
В дозе 2,5 мг препарат Арикстра 2,5 мг/0,5 мл не влияет на результаты обычных коагуляционных тестов, таких как активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), активированное время свертывания (АВС) или протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное соотношение (INR) в плазме крови, время кровотечения и фибринолитическую активность.
Фондапаринукс не вступает в перекрестные реакции с сывороткой крови больных с гепарининдуцированной тромбоцитопенией.
Профилактика тромбоэмболии вен у больных, перенесших ортопедические операции в связи с переломом бедренной кости и эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, которые получали терапию на протяжении 9 дней. Результаты исследований продемонстрировали, что введение препарата Арикстра 2,5 мг/0,5 мл в дозе 2,5 мг в сутки через 6-8 ч после операции приводило к достоверному уменьшению тромбоэмболических осложнений, которые обычно выявляют на протяжении 11 сут после операции. Обильные кровотечения отмечали у 2,8% пациентов, получавших фондапаринукс в рекомендованной дозе по сравнению с 2,6% больных, получавших эноксапарин в дозе 40 мг/сут, вводимой за 12 ч до хирургического вмешательства.
Профилактика тромбоэмболии вен у больных после операций в связи с переломом бедра, получивших лечение до 24 сут после первичной профилактики в течение 1 нед. Применение препарата Арикстра 2,5 мг/0,5 мл приводило к достоверному снижению общей частоты тромбоэмболических осложнений и частоты симптоматической тромбоэмболии (тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии легких) по сравнению с плацебо. Обильные кровотечения из операционной раны отмечали у 8 пациентов (2,4%), получающих препарат Арикстра 2,5 мг/0,5 мл, и у 2 больных (0,06%), получающих плацебо.
После п/к введения фондапаринукс полностью и быстро всасывается (абсолютная биодоступность — около 100%). При однократном п/к введении в дозе 2,5 мг препарата Арикстра 2,5 мг/0,5 мл молодым здоровым добровольцам максимальная концентрация в плазме крови (в среднем 0,34 мг/л) достигалась через 2 ч после введения препарата. Концентрация в плазме крови, составляющая половину максимальной, достигается через 25 мин после введения.
У здоровых лиц пожилого возраста фармакокинетика фондапаринукса линейная в диапазоне доз 2-8 мг п/к. При введении 1 раз в сутки устойчивая равновесная концентрация в плазме крови достигается через 3-4 дня при повышении в 1,3 раза максимальной концентрации и увеличении AUC.
Средние (СV%) фармакокинетические параметры фондапаринукса в равновесном состоянии у пациентов, перенесших операции на тазобедренном суставе и получавших препарат Арикстра 2,5 мг/0,5 мл/сут в дозе 2,5 мг/сут, составляли: максимальная концентрация в плазме крови — 0,39 мг/л (31%), время ее достижения — 2,8 ч (18%), минимальная концентрация — 0,14 мг/л (56%). У больных пожилого возраста, перенесших операции по поводу перелома бедренной кости, равновесные концентрации фондапаринукса составили: максимальная — 0,50 мг/л (32%), минимальная — 0,19 мг/л (58%).
Объем распределения фондапаринукса ограничен (7-11 л). In vitro фондапаринукс в высокой степени и специфически связывается с белком АТIII, причем степень связывания зависит от концентрации вещества в плазме крови (98,6-97% в диапазоне концентраций 0,5-2 мг/л). Связывание фондапаринукса с другими белками плазмы крови, в том числе с тромбоцитарным фактором ІV, незначительно, поэтому не возникает взаимодействия с другими лекарственными средствами на уровне замещения на участках связывания с белками.
In vitro метаболизм фондапаринукса не изучали, поскольку у пациентов с нормальной функцией почек большая часть введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Выделяется главным образом почками в неизмененном виде, у здоровых людей 64-77% однократной дозы выводится с мочой в течение 72 ч. Период полувыведения составляет около 17 ч у молодых здоровых людей и около 21 ч — у здоровых лиц пожилого возраста. У больных с нормальной функцией почек средний клиренс фондапаринукса — 7,82 мл/мин.
Особые группы пациентов с нарушением функции почек. Фондапаринукс выводится медленнее у пациентов с нарушением функции почек, поскольку выведение препарата осуществляется главным образом почками в неизмененном виде. У больных, получающих профилактическое лечение после операции по поводу перелома бедра или эндопротезирования тазобедренного сустава, общий клиренс фондапаринукса приблизительно на 25% ниже у пациентов с незначительным нарушением функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), приблизительно на 40% ниже у больных с умеренным нарушеним функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) и на 55% ниже у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Соответственно окончательный период полувыведения составлял 29 ч при умеренной и 72 ч при тяжелой почечной недостаточности. Аналогичную взаимосвязь между клиренсом фондапаринукса и степенью тяжести почечной недостаточности отмечали при лечении пациентов с тромбозом глубоких вен. С нарушением функции печени. Фармакокинетику фондапаринукса при печеночной недостаточности не изучали. Дети. Применение фондапаринукса у детей в возрасте до 17 лет не изучали. Больные пожилого возраста. Выведение фондапаринукса у пациентов в возрасте старше 75 лет снижено. По результатам исследований применения фондапаринукса в дозе 2,5 мг профилактически после операции по поводу перелома бедра или эндопротезирования тазобедренного сустава общий клиренс фондапаринукса приблизительно на 25% ниже у больных старше 75 лет по сравнению с пациентами младше 65 лет. Аналогичную взаимосвязь между клиренсом фондапаринукса и возрастом отмечали при лечении пациентов с тромбозом глубоких вен. Фармакокинетика препарата не отличается в зависимости от половой принадлежности. Исследований по изучению фармакокинетики у представителей различных рас не проводили. Однако результаты исследований при участии здоровых представителей монголоидной расы не продемонстрировали расхождений в фармакокинетическом профиле по сравнению со здоровыми представителями европоидной расы. Не отмечено расхождений в клиренсе препарата из плазмы крови больных негроидной и европоидной расы, перенесших ортопедические операции. С недостаточной массой тела. У пациентов с массой тела менее 50 кг общий клиренс фондапаринукса снижен на 30%.