Описание

ангиотензин II — первичный вазоактивный гормон ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, принимает участие в патофизиологии АГ, сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых нарушений. Основные физиологические эффекты ангиотензина II, такие как сужение кровеносных сосудов, стимуляция секреции альдостерона, регуляция солевого и водного гомеостаза и стимуляция роста клеток, являются опосредованными через рецептор типа 1 (АТ1).
Кандесартана цилексетил — пролекарство, пригодное для перорального применения. Быстро превращается в активное вещество, кандесартан, путем сложноэфирного гидролиза во время абсорбции в ЖКТ. Кандесартан — антагонист рецептора ангиотензина II, селективного для рецепторов АТ1, с прочным связыванием с рецептором и медленной диссоциацией с ним. Кандесартан не ингибирует АПФ, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Влияние на АПФ и потенцирование брадикинина или вещества Р отсутствуют. В контролируемых клинических исследованиях, в которых кандесартан сравнивали с ингибиторами АПФ, частота возникновения кашля была ниже у пациентов, получавших кандесартана цилексетил. Кандесартан не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые играют важную роль в сердечно-сосудистой регуляции. Антагонизм рецепторов ангиотензина II (АТ1) приводит к дозозависимому повышению уровня ренина плазмы крови, ангиотензина I и II, а также к снижению концентрации альдостерона в плазме крови.
АГ
При АГ кандесартан приводит к дозозависимому длительному снижению АД. Антигипертензивная активность обусловлена снижением системного периферического сопротивления, которое не сопровождается рефлекторным повышением ЧСС. Ничто не указывает на серьезную или усиленную гипотензию после приема первой дозы или на реактивный эффект после прекращения лечения.
После приема разовой дозы кандесартана цилексетила начало антигипертензивного эффекта наступает на протяжении 2 ч. При постоянной терапии максимальное снижение АД с любой дозой достигается на протяжении 4 нед и поддерживается при длительном лечении. Согласно данным метаанализа средний дополнительный эффект повышения дозы с 16 до 32 мг 1 раз в сутки был незначительным. С учетом межиндивидуальной вариабельности у некоторых пациентов возможен эффект выше среднего. При применении кандесартана цилексетила 1 раз в сутки обеспечивается эффективное и равномерное снижение АД в течение 24 ч с незначительным различием между эффектами максимальной и минимальной дозы.
Кандесартан повышает почечный кровоток и/или не влияет на скорость гломерулярной фильтрации, или повышает ее, в то время как сосудистое сопротивление и фильтрационная фракция снижены. У пациентов с АГ и сахарным диабетом II типа терапия кандесартаном цилексетилом по 8-16 мг в течение 12 нед не вызывало побочного эффекта относительно уровня глюкозы в крови или липидного профиля.
Сердечная недостаточность
Лечение кандесартаном цилексетилом снижает смертность и уровень госпитализации вследствие сердечной недостаточности и устраняет симптомы у пациентов с нарушением систолической функции левого желудочка.
Положительное влияние кандесартана на снижение смертности вследствие сердечно-сосудистых заболеваний или частоту первой госпитализации вследствие хронической сердечной недостаточности (ХСН) было неизменным независимо от возраста, пола и сопутствующего лечения. Кандесартан был также эффективен у пациентов, одновременно принимавших как блокаторы ?-адренорецепторов, так и ингибиторы АПФ, положительный эффект достигался независимо от того, принимал ли пациент ингибиторы АПФ в рекомендованной дозе.
У пациентов с ХСН и нарушением систолической функции левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ?40%) кандесартан снижает системное сосудистое сопротивление и легочное капиллярное давление, повышает активность ренина и концентрацию ангиотензина II в плазме крови, а также снижает уровень альдостерона.
Абсорбция и распределение
После перорального применения кандесартан цилексетил превращается в активное вещество кандесартан. Абсолютная биодоступность — 14%. Средняя максимальная концентрация в сыворотке крови (Сmax) достигается через 3-4 ч после приема препарата, возрастая линейно с повышением доз в пределах терапевтической дозы. Различия в фармакокинетике, связанной с половыми отличиями, не отмечены. Прием пищи не имеет существенного влияния на такой показатель кандесартана, как AUC. Кандесартан в значительной степени (более чем 99%) связывается с белками плазмы крови. Видимый объем распределения — 0,1 л/кг массы тела.
Метаболизм и выведение
Выводится в неизменном виде с мочой и желчью и лишь в незначительном количестве путем печеночного метаболизма. Время конечного полувыведения — приблизительно 9 ч. После многократного приема аккумуляции не отмечено.
Общий клиренс плазмы крови — приблизительно 0,37 мл/мин/кг, а почечный клиренс — приблизительно 0,19 мл/мин/кг. Выделение кандесартана почками происходит как путем гломерулярной фильтрации, так и активной тубулярной секреции. После перорального приема дозы 14С-маркированного кандесартана цилексетила приблизительно 26% дозы выводится с мочой в виде кандесартана и 7% — в виде неактивного метаболита, хотя приблизительно 56% дозы — с калом в виде кандесартана и 10% — в виде неактивного метаболита.
У лиц пожилого возраста (старше 65 лет) Сmax и AUC кандесартана повышены приблизительно на 50 и 80% соответственно по сравнению с пациентами молодого возраста. Тем не менее реакция АД и частота возникновения побочных эффектов являются одинаковыми после приема препарата в установленной дозе у пациентов молодого и пожилого возраста.
У пациентов с почечной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией Сmax и AUC кандесартана повышались во время многократного приема приблизительно на 50 и 70% соответственно, тем не менее показатель периода полувыведения оставался неизменным. Соответствующие изменения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью составляли приблизительно 50 и 110% соответственно. Конечный период полувыведения кандесартана был приблизительно удвоен у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Показатель AUC у больных, находящихся на гемодиализе, был подобен таковому у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
У пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести выявляли повышение AUC на 23%.