Описание
стронция ранелат (5-[бис(карбоксиметил)амино]2-карбокси-4-циано-3-тиофенуксусная кислота, дистронция соль) имеет двойной механизм действия и предназначен для лечения постменопаузального остеопороза для снижения риска переломов тел позвонков и шейки бедра. Исследованиями in vitro установлено, что стронция ранелат увеличивает образование кости в культуре костной ткани, а также размножение предшественников остеобластов и синтез коллагена в культуре клеток кости; уменьшает резорбцию костной ткани за счет уменьшения дифференциации остеокластов и снижения их резорбтивной активности. Двойной механизм действия приводит к ребалансировке обменных процессов в костной ткани в пользу остеогенеза.
В экспериментальных исследованиях стронция ранелат увеличивал трабекулярную костную массу, количество трабекул и их толщину. Это приводило к повышению прочности кости.
Клинические и экспериментальные исследования продемонстрировали, что стронций в костной ткани в основном адсорбируется на поверхности кристаллов апатита и только в незначительном количестве заменяет кальций в кристаллах апатита во вновь сформированной костной ткани. Стронция ранелат не изменяет характеристики кристаллов кости.
При изучении костных биоптатов гребня подвздошной кости, которые были получены до 60 мес включительно после начала терапии стронция ранелатом в дозе 2 г/сут, не было отмечено никакого неблагоприятного влияния на качество костной ткани или ее минерализацию.
Средняя величина минеральной плотности кости (МПК) при лечении стронция ранелатом увеличивается по сравнению с исходным уровнем приблизительно на 4% в год в поясничном отделе позвоночника и на 2% в год — в области шейки бедра, достигая через 3 года (по данным разных исследований) увеличения в среднем на 13-15% и 5-6% соответственно.
При применении стронция ранелата по сравнению с плацебо, начиная с 3-го месяца лечения и на протяжении 3 лет терапии, отмечают повышение уровня биохимических маркеров образования кости (костно-специфической ЩФ и С-терминального пропептида проколлагена типа I) и снижение уровня биохимических маркеров резорбции кости (сывороточного С-телопептида и перекрестно связанного N-телопептида в моче). Кроме того, отмечали незначительное снижение концентрации кальция и паратиреоидного гормона (ПТГ) в сыворотке крови, повышение концентрации фосфора в крови и общей активности ЩФ без каких-либо клинических проявлений.
Стронция ранелат состоит из двух атомов стабильного стронция и молекулы ранеловой кислоты. Органическая часть соединения обеспечивает лучшие характеристики молекулярной массы, фармакокинетики и переносимости лекарственного препарата. В связи с высокой полярностью соединения отмечают низкую степень всасывания, распределения в тканях и связывания ранеловой кислоты с белками плазмы крови. Ранеловая кислота не кумулирует в организме, отсутствуют также данные, свидетельствующие о ее метаболических превращениях в организме животных и человека. После всасывания ранеловая кислота быстро выводится с мочой в неизмененном виде.
Абсолютная биодоступность стронция после перорального приема 2 г стронция ранелата составляет около 25% (в диапазоне 19-27%). Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3-5 ч после однократного приема в дозе 2 г. Равновесная концентрация достигается через 2 нед после начала лечения. Одновременный прием стронция ранелата с пищей или солями кальция снижает биодоступность стронция приблизительно на 60-70% по сравнению с приемом препарата через 3 ч после еды. В связи с относительно медленным всасыванием стронция необходимо избегать приема пищи и препаратов кальция как до, так и после приема стронция ранелата. Препараты витамина D для перорального применения не влияют на концентрацию стронция.
Объем распределения стронция составляет около 1 л/кг. Связывание стронция с белками плазмы крови человека низкое (25%), стронций имеет высокое сродство к костной ткани. При определении концентрации стронция в биоптатах гребня подвздошной кости пациенток, которых лечили стронция ранелатом в дозе 2 г/сут до 60 мес включительно, установлено, что величина концентрации стронция в костной ткани может достигать плато через 3 года после начала лечения. Данные о кинетике выведения стронция из костной ткани после окончания терапии отсутствуют.
Как двухвалентный катион стронций не метаболизируется в организме. Стронция ранелат не ингибирует ферменты системы цитохрома P450.
Выведение стронция зависит от дозы и времени. Эффективный период полувыведения стронция составляет около 60 ч. Стронций элиминируется из организма с мочой и калом. Величина его клиренса из плазмы крови составляет около 12 мл/мин (коэффициент вариации составляет 22%), а почечного клиренса — около 7 мл/мин (коэффициент вариации — 28%).
Популяционные данные по фармакокинетике свидетельствуют об отсутствии связи между возрастом и скоростью выведения стронция в целевой группе пациенток.
Данные по фармакокинетике у пациенток с нарушением функции печени отсутствуют, однако с учетом фармакокинетических свойств стронция можно не ожидать какого-либо характерного эффекта.
Программа исследований эффективности препарата в предотвращении переломов костей состояла из двух плацебо-контролируемых исследований: исследование SOTI и исследование TROPOS. В исследование SOTI включили 1649 женщин в период постменопаузы с установленным диагнозом остеопороза (с низкой МПК поясничного отдела позвоночника и наличием переломов в анамнезе более чем у половины женщин), средний возраст участниц исследования составил 70 лет. В исследование TROPOS включены 5091 женщина в период постменопаузы с установленным диагнозом остеопороза (с низкой МПК шейки бедра и наличием переломов в анамнезе более чем у половины женщин), средний возраст участниц исследования составил 77 лет. В обоих исследованиях участвовали 1556 пациенток в возрасте старше 80 лет на момент включения в исследование (что составило 23,1% от всей исследуемой популяции). Кроме применения стронция ранелата в дозе 2 г/сут или плацебо пациентки на протяжении всего периода исследований принимали добавки кальция и витамина D.
Прием препарата Бивалос снижал относительный риск развития новых случаев переломов позвонков на протяжении 3 лет на 41% (исследование SOTI, табл. 1). Эффект был статистически достоверным начиная с 1-го года исследования. Подобные преимущества продемонстрированы и у женщин с наличием множественных переломов до начала исследования. Относительный риск переломов позвонков с наличием клинической симптоматики (определяли как переломы, сопровождающиеся болью в спине и/или уменьшением роста минимум на 1 см) снизился на 38%. Применение Бивалоса по сравнению с плацебо также сопровождалось снижением количества случаев уменьшения роста минимум на 1 см. Результаты изучения качества жизни с помощью оценки по специальной шкале QUALIOST, а также по балльной шкале общего самочувствия на основе общей шкалы анкеты SF-36 продемонстрировали преимущества препарата по сравнению с плацебо.
Эфективность препарата в снижении риска развития новых случаев переломов позвонков подтверждена в исследовании TROPOS, в том числе у пациенток с остеопорозом, не имевших переломов до начала лечения.
Таблица 1
Количество пациенток с переломами позвонков и снижением относительного риска их развития
Плацебо
Бивалос
Снижение относительного риска по сравнению с плацебо (95% доверительный интервал), значение р
Исследование SOTI
n=723
n=719
Новый перелом позвонков на протяжении 3 лет лечения
32,8%
20,9%
41% (27-52), p<0,001 Новый перелом позвонков на протяжении 1-го года лечения 11,8% 6,1% 49% (26-64), p<0,001 Новый перелом позвонков с клиническими симптомами на протяжении 3 лет лечения 17,4% 11,3% 38% (17-53), p<0,001 Исследование TROPOS n=1823 n=1817 Новый перелом позвонков на протяжении 3 лет лечения 20,0% 12,5% 39% (27-49), p<0,001 Анализ объединенных данных исследований SOTI и TROPOS показал, что у пациенток (старше 80 лет на момент включения в исследование) Бивалос снижал относительный риск развития новых переломов позвонков на 32% на протяжении 3 лет исследования (частота случаев переломов при приеме плацебо составила 26,5%, а при приеме стронция ранелата - 19,1%). Среди пациенток без переломов в анамнезе, но как минимум с одним дополнительным фактором риска возникновения переломов (n=176), у которых перед лечением показатели МПК поясничного отдела позвоночника и/или шейки бедра находились в диапазоне, характерном для остеопении, применение препарата Бивалос на протяжении 3 лет лечения снижало риск развития первого перелома позвонков на 72% (частота случаев перелома позвонков при приеме стронция ранелата составила 3,6%, а при приеме плацебо - 12,0%). После проведения исследования TROPOS анализ данных проводили в подгруппе пациенток старше 74 лет с высоким риском переломов - Т-критерий МПК шейки бедра ?-3 SD (диапазон, использованный в исследовании, соответствовал -2,4 SD по NHANES III). В этой группе (n=1977, то есть 40% пациенток, которые принимали участие в исследовании TROPOS), Бивалос на протяжении 3 лет лечения снижал риск переломов шейки бедра на 36% по сравнению с плацебо (табл. 2). Таблица 2 Часть пациенток с переломами шейки бедра и снижением относительного риска среди пациенток с МПК ?-2,4 SD (NHANES III) в возрасте ?74 лет Плацебо Бивалос Снижение относительного риска по сравнению с плацебо (95% доверительный интервал ), значение p Исследование TROPOS n=995 n=982 Перелом бедра на протяжении 3 лет лечения 6,4% 4,3% 36% (0-59), p=0,046