Описание

Фармакодинамика. Гистрелин — это синтетический аналог естественного ЛГРГ. После имплантации Вантаса гистрелин высвобождается в ткань и вызывает угнетение секреции гипофизом ЛГ, которое в свою очередь ведет к снижению концентрации тестостерона в плазме крови у мужчин. Этот эффект является обратимым при прекращении терапии. В начале лечения Вантас, как и другие агонисты ЛГРГ, может временно повышать концентрацию тестостерона в плазме крови.
Спустя 1 мес после имплантации концентрация тестостерона снижается к посткастрационному пределу и остается сниженной весь период нахождения имплантата в организме. Такое угнетение приводит к регрессии опухоли предстательной железы и симптоматическому улучшению состояния у большинства пациентов.
Имплантат вводят п/к и он остается в месте введения в течение 12 мес. Действующее вещество высвобождается через гидрогелевый резервуар в дозе приблизительно 50 мкг гистрелина в сутки.
Гидрогелевый резервуар имплантата определяет скорость диффузии гистрелина в окружающую среду с водной основой. Гидрогель нерастворим, по своему составу подобен жировой ткани, что обусловливает его биосовместимость, поскольку уменьшает механическое раздражение окружающих клеток и тканей. Кроме того, он демонстрирует слабое поверхностное натяжение in vivo, благодаря чему снижается способность белков к абсорбции и накоплению на поверхности имплантата. Это имеет значение для предупреждения развития тромбоза и процессов биологического отторжения.
Фармакокинетика. Абсорбция. После п/к введения 1-го имплантата Вантас (50 мг гистрелина) у пациентов с локально прогрессирующим раком предстательной железы (n=17) максимальная концентрация гистрелина в плазме крови (1,10±0,375 нг/мл) отмечалась в среднем через 12 ч. О длительном п/к высвобождении свидетельствовал уровень препарата в плазме крови, который поддерживался в течение всего 52-недельного периода действия препарата. Средняя концентрация гистрелина в плазме крови в конце 52-недельного периода действия препарата составляла 0,13±0,065 нг/мл. Концентрация гистрелина в плазме крови спустя 8 нед после введения 2-го имплантата была сравнима с уровнем, который отмечался в тот же период после введения 1-го имплантата. Средняя скорость п/к высвобождения действующего вещества из имплантата (n=41), которую подсчитывали по остаточному уровню действующего вещества в плазме крови, составляла 56,7±7,71 мкг/сут в течение 52-недельного периода действия препарата. Относительная биодоступность имплантата Вантас у пациентов с раком предстательной железы с нормальной функцией почек и печени, составляла 92% в сравнении с п/к болюсной дозой у здоровых мужчин-добровольцев. Концентрация гистрелина в плазме крови была пропорциональна дозе после введения 1, 2 или 4 имплантатов Вантас по 50 мг (50, 100 или 200 мг в форме гистрелина ацетата) 42 больным раком предстательной железы.
Распределение. Объем распределения гистрелина после введения п/к болюсной дозы (500 мкг) у здоровых взрослых добровольцев составлял 58,4±7,86 л. Количество несвязанного препарата в плазме крови, которое измерялось in vitro, составило 29,5±8,9% (среднее значение ± SD).
Биотрансформация. В исследовании метаболизма препарата in vitro с применением гепатоцитов человека был установлен единственный метаболит гистрелина, который образуется в результате С-терминального деалкилирования. Пептидные фрагменты, появляющиеся в результате гидролиза, также являются вероятными метаболитами. После введения п/к болюсной дозы здоровым добровольцам клиренс гистрелина составлял 179±37,8 мл/мин, а заключительный период полувыведения — 3,92±1,01 ч. Клиренс гистрелина после введения имплантата Вантас по 50 мг (в форме гистрелина ацетата) у 17 пациентов с раком предстательной железы составлял 174±56,5 мл/мин.
Выведение. Исследований выведения действующего вещества при применении имплантатов Вантас по 50 мг не проводили.
ЛГ возвращался к нормальному уровню в течение 1–6 нед после удаления имплантата. Уровень тестостерона также возвращался к нормальным пределам в течение 2 нед после нормализации уровня ЛГ, что указывало на обратимое ингибирование.
Почечная недостаточность. При сравнении средних концентраций гистрелина в плазме крови у 42 пациентов с раком предстательной железы и почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 15–60 мл/мин), и у 92 пациентов без почечной или печеночной недостаточности уровни были приблизительно на 50% выше у пациентов с почечной недостаточностью (0,392 нг/мл против 0,264 нг/мл). Наблюдаемое повышение концентрации гистрелина было прямо пропорционально степени тяжести почечной недостаточности. Отсутствуют данные в отношении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Данные изменения концентрации гистрелина расцениваются как следствие почечной недостаточности и не считаются клинически значимыми, поэтому в коррекции дозы нет необходимости.
Печеночная недостаточность. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику гистрелина изучено недостаточно.