Описание

препарат для перорального применения при лечении больных с эректильной дисфункцией, селективный ингибитор цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ 5).
Силденафил не оказывает непосредственного релаксирующего влияния на изолированные кавернозные тела человека, однако значительно повышает релаксирующий эффект закиси азота (NO) путем угнетения ФДЭ 5, отвечающей за расщепление цГМФ в кавернозных телах. При активации метаболического пути NO/цГМФ, которая происходит при сексуальной стимуляции, угнетение ФДЭ 5 силденафилом приводит к повышению концентрации цГМФ в кавернозных телах. Поэтому для проявления фармакотерапевтического эффекта силденафила необходимо сексуальное возбуждение.
In vitro установлено, что силденафил обладает селективностью в отношении ФДЭ 5. Его влияние на ФДЭ 5 более выражено, чем в отношении других известных фосфодиэстераз (в 10 раз сильнее, чем в отношении ФДЭ 6, в 80 раз — по сравнению с ФДЭ 1, в 700 раз — с ФДЭ 2, 4, 7-11, в 400 раз — с ФДЭ З, которая принимает участие в процессах регуляции сердечных сокращений).
У здоровых добровольцев при однократном приеме силденафила в дозе 100 мг не отмечалось клинически значимых изменений ЭКГ. Применение силденафила приводило к незначительному или умеренному снижению АД, которое, как правило, не влияло на терапевтический эффект. Среднее максимальное снижение систолического АД в положении лежа на спине после приема внутрь 100 мг препарата составляло 8,4 мм рт. ст. Соответствующее изменение диастолического АД в положении лежа на спине составляло 5,5 мм рт. ст. Снижение АД обусловлено сосудорасширяющим действием силденафила, которое, возможно, обусловлено повышением концентрации цГМФ в гладких мышцах сосудов. Более выраженное снижение АД отмечалось у пациентов, которые одновременно принимали нитраты.
Силденафил быстро всасывается из пищеварительного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 30-120 мин (в среднем через 60 мин) после перорального приема натощак. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 40% (в пределах 25-63%). Если препарат принимают с жирной пищей, скорость всасывания снижается и время достижения максимальной концентрации в плазме крови увеличивается в среднем на 60 мин, а максимальная концентрация в плазме крови снижается в среднем на 29%. Силденафил угнетает ФДЭ 5 in vitro на 50% при концентрации 3,5 нМ. Средняя концентрация в плазме крови после приема силденафила в дозе 100 мг составляет около 18 нг/мл или 38 нМ.
Средний объем распределения силденафила в равновесном состоянии равняется 105 л, что свидетельствует о его распределении в тканях. Как силденафил, так и его основной циркулирующий в крови N-дисметиловый метаболит, приблизительно на 96% связываются с белками плазмы крови. Связывание с белками не зависит от концентрации препарата.
У здоровых добровольцев, которые получали силденафил (однократно в дозе 100 мг), через 90 мин после приема препарата в эякуляте определяли менее чем 0,0002% силденафила (в среднем 188 нг) от принятой дозы.
Силденафил метаболизируется главным образом изоферментами печени, локализованными в микросомах, CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Основной циркулирующий в крови метаболит образуется в результате N-диметилирования силденафила. Этот метаболит характеризуется селективным действием в отношении ФДЭ 5, но степень его селективности относительно ФДЭ 5 составляет приблизительно 50% от селективности силденафила. Концентрация этого метаболита в плазме крови составляет приблизительно 40% от концентрации силденафила. N-дисметиловый метаболит метаболизируется, и в дальнейшем период его полувыведения составляет приблизительно 4 ч.
Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч, период полувыведения — 3-5 ч. Силденафил экскретируется в виде метаболитов, главным образом с калом (приблизительно 80% от принятой дозы) и в меньшей степени — с мочой (приблизительно 13% от принятой дозы).
У здоровых добровольцев преклонного возраста (65 лет и старше) отмечены сниженные показатели клиренса силденафила, а концентрации силденафила и его N-дисметилового метаболита приблизительно на 40% выше, чем у здоровых добровольцев молодого возраста (18-45 лет).
У добровольцев с легкой и умеренно выраженной (клиренс креатинина — 30-80 мл/мин) недостаточностью функции почек фармакокинетика силденафила после его приема внутрь в разовой дозе 50 мг не изменялась. У добровольцев с тяжелой (клиренс креатинина ?30 мл/мин) недостаточностью функции почек клиренс силденафила снижался, что приводило к увеличению AUC (на 100%) и повышению максимальной концентрации в крови (на 88%) по сравнению с добровольцами аналогичного возраста без нарушений функции почек.
У добровольцев с легким и умеренно выраженным циррозом печени (функциональный класс А и В по классификации Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижался, что приводило к увеличению AUC (на 84%) и повышению максимальной концентрации в плазме крови (на 47%) по сравнению c таковыми у добровольцев аналогичного возраста без печеночной недостаточности. Фармакокинетику силденафила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучали.