Описание

Фармакодинамика. Вигранде — препарат для перорального применения, который применяется для лечения нарушений эрекции у мужчин. Препарат представляет собой цитратную соль силденафила, селективного ингибитора циклической гуанозинмонофосфат (цГМФ)-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5).Физиологический механизм действия: механизм эрекции полового члена состоит в высвобождении окиси азота (NO) в кавернозном теле при сексуальной стимуляции. NO активирует фермент гуанилатциклазу, что вызывает повышение уровня цГМФ, расслабление гладких мышц кавернозного тела и усиление притока к ним крови.Силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное кавернозное тело человека, но усиливает эффективность окиси азота (NO), подавляя ФДЭ-5, отвечающую за деградацию цГМФ в кавернозном теле.Когда при сексуальной стимуляции происходит локальное высвобождение NO, угнетение ФДЭ-5 силденафилом вызывает повышение уровня цГМФ в кавернозном теле, вследствие чего наступает расслабление гладких мышц и усиливается приток крови к кавернозному телу.Применение силденафила в рекомендуемых дозах неэффективно при отсутствии сексуальной стимуляции.В исследованиях in vitro продемонстрировано, что силденафил является селективным относительно ФДЭ-5. Его влияние на ФДЭ-5 более выражено, чем на другие известные фосфодиэстеразы (в 10 раз сильнее, чем на ФДЭ-6, в 80 раз — чем ФДЭ-1, в 700 раз — чем ФДЭ-2, ФДЭ-3, ФДЭ-4, ФДЭ-7 — ФДЭ-11). Силденафил обладает в 400 раз высшей селективностью относительно ФДЭ-5, чем ФДЭ-3, цГМФ специфической изоформы ФДЭ, которая принимает участие в процессах регуляции сердечных сокращений.Нарушение зрения. При применении силденафила в дозе 100 мг у некоторых пациентов через 1 ч выявлено (с помощью теста «Farnsworth-Munsell 100») легкое непостоянное нарушение цветовосприятия (синего/зеленого); через 2 ч после приема препарата эти изменения исчезали. Вероятным механизмом нарушения цветного зрения считают угнетение ФДЭ-6, которая принимает участие в процессе передачи света в сетчатке. Результаты исследования in vitro показывают, что эффект силденафила в отношении ФДЭ-6 в 10 раз уступает его активности относительно ФДЭ-5. Силденафил не влияет на остроту зрения, контрастность восприятия, показатели электроретинограммы, внутриглазное давление или пупилометрию.Эффективность. Эффективность силденафила, которую оценивали относительно способности препарата обеспечивать наступление и сохранение эрекции, достаточной для полового акта, была продемонстрирована и сохранилась при продолжительном применении препарата (1 год).В исследовании при приеме силденафила в дозах 25, 50 и 100 мг улучшение эрекции отмечено у 62, 74 и 82% больных соответственно. Кроме улучшения эректильной функции, анализ МИЭФ (международный индекс эректильной функции) показал, что лечение силденафилом повышает также выраженность оргазма и чувство удовлетворения от полового акта.При лечении силденафилом улучшение было отмечено у 59% больных сахарным диабетом, у 43% больных, которые перенесли радикальную простатэктомию, и у 83% больных с травмой спинного мозга.Фармакокинетика. В пределах рекомендуемого диапазона доз фармакокинетика силденафила пропорциональна дозе. Препарат выводится из организма преимущественно путем биотрансформации в печени (в основном при участии цитохрома Р450 3А4) с образованием активного метаболита со свойствами, подобными таковым силденафила.Всасывание. Силденафил быстро всасывается после приема внутрь с абсолютной биодоступностью около 40% (25–63%). Силденафил подавляет фермент ФДЭ-5 in vitro до 50% при концентрации 3,5 нМ. Сmax в плазме крови после применения силденафила в дозе 100 мг — около 18 нг/мл или 38 нМ. Сmax, которые определялись в плазме крови, регистрировались через 30–120 мин (в среднем 60 мин) после перорального приема натощак. В случаях, когда препарат принимают одновременно с очень жирной пищей, скорость всасывания уменьшается, уменьшение T1/2 составляет, в среднем, 60 мин, снижение Сmax — в среднем 29%.Распределение. Средний объем распределения силденафила в равновесном состоянии (Vss) равен 105 л, что свидетельствует о его проникновении в ткани. Как силденафил, так и его основной циркулирующий N-дисметиловый метаболит, приблизительно на 96% связываются с белками плазмы крови. Связывание с белками не зависит от общих концентраций препарата.У здоровых добровольцев, которые получали силденафил (1 раз в дозе 100 мг), через 90 мин после приема препарата в эякуляте было выявлено <0,0002% вещества (в среднем 188 нг) принятой дозы.Метаболизм. Силденафил метаболизируется, главным образом, изоферментами печени, локализованными в микросомах, CYP 3А4 (главный путь) и CYP 2С9 (второстепенный путь). Главный циркулирующий метаболит образуется вследствие N-диметилирования силденафила. Этот метаболит характеризуется селективностью к ФДЭ-5, подобной силденафилу, но его активность относительно ФДЭ-5 in vitro составляет около 50% селективности исходного препарата. Концентрации этого метаболита в плазме крови составляют около 40% соответствующих концентраций силденафила. N-дисметиловый метаболит метаболизируется и дальше, его заключительный период полураспада составляет приблизительно 4 ч.Выведение. Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч с заключительным периодом полураспада 3–5 ч. При пероральном применении силденафил экскретируется в виде метаболитов, главным образом с калом (около 80% принятой дозы), и в меньшей степени с мочой (около 13% принятой дозы).Фармакокинетика у специальных групп пациентов. Пациенты пожилого возраста. У здоровых добровольцев пожилого возраста (65 лет и старше) отмечено снижение клиренса силденафила, а концентрации силденафила и его N-дисметилового метаболита были приблизительно на 40% выше, чем у здоровых молодых добровольцев (18–45 лет). Анализ большого количества исследований показал, что возраст не имеет клинически важного значения для частоты побочных явлений.Пациенты с почечной недостаточностью. У добровольцев с легким (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и умеренным (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) нарушением функции почек фармакокинетика силденафила не изменялась после приема препарата внутрь в разовой дозе 50 мг. У добровольцев с тяжелой (клиренс креатинина