Описание

вориконазол ((2R, 3S)-2-(2,4-дифлюорофенил)-3-(5-флюоро-4-пиримидил)-1-(1H-1, 2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол) in vitro обладает широким спектром противогрибковой активности в отношении Candida spp. (включая резистентные к флуконазолу C. cruzei и резистентные штаммы C. glabrata и C. ablicans), а также фунгицидной активности в отношении Aspergillus spp. Кроме того, вориконазол in vitro проявляет фунгицидную активность в отношении патогенных грибков, малочувствительных к существующим противогрибковым средствам, включая Scedosporium или Fusarium. Механизм действия связан с ингибированием зависимого от цитохрома Р450 14?-стерин-деметилирования, основного звена биосинтеза эргостерина у грибов. В экспериментальных исследованиях выявлена корреляция между МПК и эффективностью при экспериментальных микозах, однако в клинике корреляции между МПК и результатами лечения не установлено. Кроме того, не выявлена корреляция и между концентрацией в плазме крови и результатами лечения, что характерно для противогрибковых средств — производных азола.
Выявлены патогенные штаммы со сниженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышение МПК не имеет отчетливой корреляции с результатами лечения, а терапия может быть эффективна у пациентов, инфицированных возбудителями, резистентными к другим азолам.
Клиническая эффективность вориконазола была доказана для видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; видов Candida, включая C. albicans, C. dubliniensis, C. glabrata, C. inconspicua, C. crusei, C. parapsilosis, C. tropicalis и C. guilliermondii; видов Scedosporium, включая C. apiospermum, C. prolificans и видов Fusarium. Другие грибковые инфекции, при которых эффективен вориконазол (частичная или полная эффективность) включают отдельные случаи, вызванные: видами Alternaria, Blastomyces depmatitidis, Blastoschizomyces capitatus, видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Comdiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, видами Penicillium, включая P. Marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и видами Trichosporon, включая T. beigelli.
In vitro выявлена активность в отношении патогенных штаммов видов: Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora; Histoplasma capsulatum, причем большинство штаммов угнеталось концентрациями вориконазола 0,05-2 мкг/мл.
Была выявлена активность in vitro в отношении Curvularia и Sporothrix, но клиническая значимость этой активности не выяснена.
В исследованиях выявлена корреляция между МПК и эффективностью при экспериментальных микозах, однако в клинике подобной корреляции не установлено. Кроме того, не выявлена корреляция между концентрацией в плазме крови и результатами лечения, что типично для противогрибковых средств группы азолов.
Выявлены патогенные штаммы со сниженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышение МПК не всегда коррелирует с результатами лечения, лечение может быть эффективным у пациентов, инфицированных возбудителями, резистентными к другим азолам.
Фармакокинетика вориконазола нелинейная в связи с насыщенностью его метаболизма. При повышении дозы наблюдается его кумуляция в организме. При повышении пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки наблюдается увеличение AUC в 2,5 раза. При применении рекомендуемого в/в или перорального режима дозирования концентрации в плазме крови, близкие к равновесным, достигаются на протяжении первых 24 ч после введения. При использовании других режимов дозирования кумуляция возникает при применении препарата 2 раза в сутки, а равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у большинства лиц достигается на 6-й день.
Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется при приеме внутрь, а максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема. Абсолютная биодоступность вориконазола после перорального приема составляет 96%. При многократном приеме вориконазола вместе с большим количеством жирной пищи максимальная концентрация и AUC уменьшаются на 34% и 24% соответственно. Абсорбция вориконазола не уменьшается в зависимости от рН содержимого желудка.
Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг, что свидетельствует о широком распределении в тканях. Связывание с белками плазмы крови составляет 58%. Проникает в СМЖ. Вориконазол метаболизируется изоформами цитохрома P450 — CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Отмечается значительная индивидуальная вариабельность фаркмакокинетики вориконазола. Исследованиями in vitro установлено, что CYP2C19 в значительной мере принимает участие в биотрансформации вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. У гетерозиготных лиц с экстенсивным метаболизмом отмечаются в 2 раза более высокие концентрации вориконазола, чем у их гомозиготных родственников с экстенсивным метаболизмом.
Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, который составляет 72% метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.
Вориконазол метаболизируется в печени, менее 2% введенной дозы выделяется в неизмененном виде с мочой. Большая часть (более 94%) выводится на протяжении первых 96 ч как при в/в, так и при пероральном пути введения.
Терминальный период полувыведения вориконазола дозозависим и составляет около 6 ч при пероральном приеме в дозе 200 мг. В связи с нелинейной фармакокинетикой терминальный период полувыведения не отражает кумуляцию или элиминацию вориконазола.
Анализ результатов клинических испытаний свидетельствует о положительной корреляции между концентрацией вориконазола в плазме крови, изменениями показателей функциональных печеночных проб и нарушениями зрения.
При многократном пероральном приеме максимальная концентрация и AUC у здоровых молодых женщин были выше на 83% и 113% соответственно, чем у здоровых молодых мужчин (в возрасте 18-45 лет). Никаких достоверных отличий максимальной концентрации и AUC между здоровыми мужчинами и женщинами пожилого возраста (? 65 лет) не выявлено. Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.
При многократном пероральном приеме максимальная концентрация и AUC у здоровых мужчин пожилого возраста (старше 65 лет) были соответственно на 61% и 86% выше, чем у здоровых молодых мужчин (в возрасте 18-45 лет). Никаких достоверных отличий максимальной концентрации в плазме крови и AUC между женщинами пожилого (старше 65 лет) и молодого (18-45 лет) возраста не выявлено. В клинических исследованиях коррекции дозы в зависимости от возраста не проводилось. Была выявлена взаимосвязь между концентрацией вориконазола в плазме крови и возрастом, однако характеристики безопасности вориконазола у пациентов молодого и пожилого возраста были идентичными, потому коррекции дозы в зависимости от возраста и пола не требуется.
При однократном пероральном приеме в дозе 200 мг у лиц с нормальной функцией почек и у пациентов с умеренной (клиренс креатинина 41-60 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина <20 мл/мин) почечной недостаточностью фармакокинетика вориконазола достоверно не изменялась в зависимости от степени нарушения функции почек, связывание вориконазола с белками плазмы крови было идентичным у пациентов с различной степенью нарушения функции почек. При однократном пероральном приеме в дозе 200 мг AUC у пациентов с циррозом печени легкой и средней степени тяжести (функциональный класс А и В по классификации Чайлд-Пью) была на 233% больше, чем у лиц с нормальной функцией печени; связывание вориконазола с белками плазмы крови не изменялось в зависимости от степени нарушений функции печени. При многократном пероральном приеме AUС у пациентов с циррозом печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью), которые получали вариконазол в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза в сутки была аналогична таковой у лиц с нормальной функцией печени, которые получали препарат в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелым циррозом печени (функциональный класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют. Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте до 2 лет не установлена.