Описание

Фармакодинамика. Гемцитабин (dFdC) является антиметаболитом пиримидина, метаболизируется на внутриклеточном уровне при участии нуклеозидкиназы с образованием активного нуклеозиддифосфата (dFdCDP) и нуклеозидтрифосфата (dFdCTP). Цитотоксический эффект гемцитабина обусловлен ингибированием синтеза ДНК благодаря двойному механизму действия при участии dFdCDP и dFdCTP. Во-первых, dFdCDP ингибирует рибонуклеотидредуктазу — единственный фермент, катализирующий реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов (dCTP), необходимых для синтеза ДНК. Результатом такого ингибирования является снижение концентрации дезоксинуклеозидов вообще и dCTP в частности. Во-вторых, dFdCTP конкурирует с dCTP за включение в цепочку ДНК (самопотенцирование).
Кроме того, в небольших количествах гемцитабин может встраиваться в цепочку РНК. Таким образом, снижение внутриклеточной концентрации dCTP способствует более активному включению в ДНК dFdCTP. ДНК-полимераза ε не способна элиминировать встроенный гемцитабин и осуществить репарацию цепи ДНК. После гемцитабина в цепь ДНК включается еще 1 нуклеотид, после чего дальнейший синтез ДНК полностью блокируется. После включения в ДНК гемцитабин индуцирует процессы программированной клеточной смерти (апоптоз).
Гемцитабин оказывает выраженное цитотоксическое действие относительно разных клеточных культур опухолей мыши и человека. Действие гемцитабина зависит от фазы клеточного цикла, препарат в первую очередь действует на клетки, в которых происходит синтез ДНК (S-фаза) и, при определенных условиях, блокирует переход G1-фазы в S-фазу клеточного цикла. Цитотоксический эффект гемцитабина in vitro зависит от концентрации и продолжительности экспозиции.
Фармакокинетика. При введении гемцитабина в дозах 500–2592 мг/м2 поверхности тела путем в/в инфузий продолжительностью 0,4–1,2 ч максимальная концентрация гемцитабина в плазме крови (которая достигалась на протяжении 5 мин после окончания инфузии) составляла 3,2–45,5 мкг/мл. При введении гемцитабина в дозе 1000 мг/м2 поверхности тела путем 30-минутных в/в инфузий концентрация исходного вещества в плазме крови была >5 мкг/мл приблизительно на протяжении 30 мин после окончания инфузии и >0,4 мкг/мл еще в течение 1 ч.
Распределение
Объем распределения гемцитабина в центральной камере составлял 12,4 л/м2 у женщин и 17,5 л/м2 у мужчин (индивидуальная вариабельность показателей 91,9%). Объем распределения гемцитабина в периферической камере составлял 47,4 л/м2 и не зависел от пола. Связывание гемцитабина с белками плазмы крови было незначительным. Период полувыведения варьировал в диапазоне 42–94 мин в зависимости от возраста и пола пациента. При соблюдении рекомендуемого режима дозирования полное выведение гемцитабина происходит на протяжении 5–11 ч от начала инфузии. При введении 1 раз в неделю гемцитабин не кумулирует в организме.
Метаболизм
Гемцитабин быстро метаболизируется при участии цитидиндезаминазы в печени, почках, крови и других тканях, вследствие чего образуются гемцитабина моно, ди- и трифосфат (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), из которых активными считают dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты гемцитабина не были выявлены в плазме крови или моче. Основной метаболит гемцитабина — 2´-дезокси-2´,2´-дифторуридин (dFdU) неактивен и выявляется в плазме крови и моче.
Выведение
Системный клиренс гемцитабина варьирует от 29,2 до 92,2 л/ч/м2 в зависимости от пола и возраста пациента (индивидуальная вариабельность показателей 52,2%). Клиренс препарата у женщин приблизительно на 25% ниже, чем у мужчин. Клиренс гемцитабина снижается с возрастом как у женщин, так и у мужчин, хотя и остается высоким. При введении гемцитабина в рекомендуемой дозе 1000 мг/м2 поверхности тела путем 30-минутных в/в инфузий нет необходимости в снижении дозы для женщин и мужчин с более низким клиренсом.
<10% дозы выводится с мочой в виде неизмененного гемцитабина. Почечный клиренс варьирует в пределах 2–7 л/ч/м2. На протяжении 1 нед после введения гемцитабина из организма выводится 92–98% дозы, из них 99% — с мочой, преимущественно в форме dFdU, и 1% — с калом. Кинетика dFdCTP Этот метаболит выявляют в мононуклеарах периферической крови, поэтому приведенные ниже данные характерны для этих клеток. При введении гемцитабина в дозе 35–350 мг/м2 поверхности тела путем 30-минутных в/в инфузий равновесная внутриклеточная концентрация dFdCTP пропорционально повышается с 0,4 до 5 мкг/мл. При концентрации гемцитабина в плазме крови >5 мкг/мл концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не повышается, что свидетельствует о насыщаемости процесса образования этого метаболита. Заключительный период полувыведения dFdCTP составляет 0,7–12 ч.
Кинетика dFdU
Максимальная концентрация dFdU в плазме крови достигается через 3–15 мин после окончания 30-минутной инфузии в дозе 1000 мг/м2 поверхности тела и составляет 28–52 мкг/мл.
Минимальная концентрация dFdU в плазме крови при введении гемцитабина 1 раз в неделю составляет 0,07–1,12 мкг/мл без признаков кумуляции.
Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови имеет трехфазный характер, средний период полувыведения в заключительной фазе составляет 65 ч (диапазон 33–84 ч).
91–98% гемцитабина трансформируется в dFdU.
Средний объем распределения dFdU в центральной камере — 18 л/м2 (диапазон 11–22 л/м2).
Средний объем распределения dFdU в равновесном состоянии — 150 л/м2 (диапазон 96–228 л/м2).
Распределение в тканях экстенсивное.
Средний клиренс dFdU — 2,5 л/ч/м2 (диапазон 1–4 л/ч/м2).
Выведение с мочой — полностью.
Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом
При комбинированном применении гемцитабина и паклитаксела фармакокинетика препаратов не изменяется.
Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином
При комбинированном применении гемцитабина и карбоплатина фармакокинетика гемцитабина не изменяется.
Нарушение функции почек
Легкая или умеренная почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации — 30-80 мл/мин) существенным образом не влияет на фармакокинетику гемцитабина.