Описание
иматиниб эффективно ингибирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу на клеточном уровне. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, позитивных по Bcr-Abl, а также незрелых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) и при остром лимфобластном лейкозе. В исследованиях по трансформации колоний, проведенных на пробах периферической крови и костного мозга, показано, что иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных с хроническим миелолейкозом (ХМЛ).
Иматиниб — сильнодействующий ингибитор рецепторов тирозинкиназы для тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора стволовых клеток, с-Kit. Подавляет клеточные реакции, опосредуемые вышеназванными факторами. In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих Kit-мутации.
Значительная активация ТФР или Bcr-Abl-тирозинкиназы является следствием интеграции с различными белками или стимуляции синтеза ТФР, которые задействованы в патогенезе MDS/MPD-заболеваний (миелодиспластических/миелопрофелиративных), HES/CEL (гиперэозинофильного синдрома/хронической эозинофильной лейкемии) и DFSP (неоперабельных рекуррентных и/или метастазирующих дерматофибросарком бугорковых). Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, который сопровождает дезактивированный ТФР и деятельность Bcr-Abl-тирозинкиназы.
Эффективность препарата обусловлена общей скоростью гематологического и цитогенетического ответа у больных ХМЛ, острым лимфобластным лейкозом (Ph+-ОЛЛ), MDS/MPD, DFSP и объективной скоростью ответа у пациентов со злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта.
Действие Гливека при однократном применении изучено в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались на 1, 7-й и 28-й день применения, в которые достигаются равновесные концентрации иматиниба в плазме крови.
Биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя AUC составляет 40-60%. При назначении препарата с пищей с высоким содержанием жиров в сравнении с приемом натощак отмечается незначительное снижение степени всасывания.
По данным in vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислым б-гликопротеином, в незначительной степени с липопротеином).
После применения внутрь 14С-меченного иматиниба за 7 дней выведено с калом 68% введенной дозы и с мочой — 13%. В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% — с калом и 5% — с мочой). Остальное количество препарата выводится в виде метаболитов. Период полувыведения иматиниба у здоровых добровольцев составил около 18 ч. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.
