Описание

Фармакодинамика. Эксперименты на животных и клинические исследования доказали антинеопластическую активность доксорубицина, однако механизм его действия (как и других антрациклинов) окончательно не выяснен. Были выдвинуты предположения относительно трех основных биохимических механизмов действия доксорубицина. Это интеркаляция в ДНК, связывание с мембранами и метаболическая активация посредством восстановления.
Одной из главных причин неэффективности лечения доксорубицином и другими антрациклинами является развитие резистентности. Для преодоления резистентности опухолевых клеток к доксорубицину применяются антагонисты ионов кальция (например верапамил). Верапамил блокирует медленные кальциевые каналы мембраны и усиливает клеточный захват доксорубицина. На трех клеточных линиях рака поджелудочной железы было продемонстрировано, что верапамил потенцирует цитотоксическое действие доксорубицина in vitro. Следует отметить, что при комбинированном применении доксорубицина и верапамила отмечаются тяжелые токсические эффекты. Доксорубицинол, основной метаболит доксорубицина, не влияет на внутриклеточное накопление и удержание доксорубицина.
Фармакокинетика. После в/в введения препарата наблюдается быстрый клиренс доксорубицина из плазмы крови (период полувыведения — 10 мин) и значительное связывание с тканями. Продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляет приблизительно 30 ч. Доксорубицин метаболизируется с образованием доксорубицинола и агликона доксорубицина, а потом конъюгируется с образованием глюкуронида и сульфата. Выводится доксорубицин преимущественно с желчью и калом. Приблизительно 10% дозы выводится почками. Связывание доксорубицина с белками плазмы крови составляет 50–85%, объем распределения — 800–3500 л/м2.
Доксорубицин не абсорбируется при пероральном приеме. Он не проникает через ГЭБ. При нарушениях функции печени клиренс доксорубицина и его метаболитов может снижаться.