Описание

Фармакодинамика. Дорипенем — синтетический карбопенемовый антибиотик широкого спектра действия, структурно близкий к другим бета-лактамным антибиотикам. Дорипенем обладает выраженной активностью in vitro по отношению к аэробным и анаэробным грамположительным и грамотрицательным бактериям. По сравнению с имипенемом и меропенемом он в 2–4 раза активнее относительно P. aeruginosa.
Механизм действия: дорипенем оказывает бактерицидное действие путем ингибирования биосинтеза бактериальной клеточной стенки. Дорипенем инактивирует большое количество важных пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), что приводит к ингибированию синтеза клеточной стенки и последующей гибели клеток. Дорипенем обладает наибольшим аффинитетом в отношении ПСБ S. aureus 1, 2 и 4. В клетках E. coli и P. aeruginosa дорипенем крепко связывается с ПСБ 2, который принимает участие в поддержании формы бактериальной клетки, а также с ПСБ 3 и 4.
Исследования in vitro показали, что дорипенем слабо подавляет действие других антибиотиков, а также не подавляется другими антибиотиками. Описаны аддитивная активность или слабый синергизм с амикацином и левофлоксацином относительно P. aeruginosa и грамположительных бактерий с даптомицином, левофлоксацином и ванкомицином.
Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика. Доклинические исследования соотношения фармакокинетики/фармакодинамики показали, что как и у других бета-лактамных антибиотиков, время, на протяжении которого концентрация дорипенема в плазме крови превышает его минимальную ингибирующую концентрацию (%Т МИК) относительно возбудителя, лучше всего коррелирует с его эффективностью. Значение соотношения фармакокинетики/фармакодинамики в незначительной степени зависит от рода и вида бактерий или резистентности бактерий к антибиотикам других групп. На модели нейтропении у мышей%Т МИК дорипенема варьировала в пределах 12–29% относительно бактериостатического эффекта; 21–36% относительно уменьшения количества бактерий на 1 log10 и 27–43% для уменьшения количества бактерий на 2 log10.%Т МИК, необходимое для выявления его бактериостатического эффекта относительно P. aeruginosa и для уменьшения количества бактерий на 1 log10, составило 23 и 28% соответственно.
Консервативная оценка %Т МИК, равная 35–40%, была использована в исследованиях фазы III с целью выбора доз препарата для лечения нозокомиальной пневмонии, осложненных интраабдоминальных инфекций и осложненных инфекций мочевого тракта. Моделирование по методу Монте-Карло с использованием данных относительно чувствительности микроорганизмов, полученных в завершенных исследованиях фазы III, и данных о популяционной фармакокинетике показало, что целевые 35% Т МИК были достигнуты более чем у 90% пациентов с нозокомиальной пневмонией, осложненными инфекциями мочевого тракта и интраабдоминальными инфекциями независимо от функции почек.
Увеличение времени инфузии Дорибакса до 4 ч обеспечивает максимальное %Т МИК для конкретной дозы и является основой для рекомендации проведения 4-часовых инфузий у пациентов с нозокомиальной пневмонией, включая пневмонию, связанную с ИВЛ, при наличия риска, что данная инфекция вызвана менее чувствительными микроорганизмами. Результаты моделирования по методу Монте-Карло подтвердили целесообразность применения дозы 500 мг 4-часовых инфузий каждые 8 ч у пациентов с нормальной функцией почек при инфекциях, вызванных микроорганизмами, относительно которых МИК дорипенема составляет ≤4 мг/л. Аналогично %Т МИК увеличивается с повышением дозы. Моделирование по методу Монте-Карло показало, что 1- и 4-часовые инфузии дозы 1 г каждые 8 ч обеспечивают 99% вероятности целевого Т 35% для МИК ≤4 мг/л и ≤8 мг/л соответственно.
Механизмы резистентности. Механизмы резистентности бактерий к дорипенему включают его инактивацию ферментами, гидролизирующими карбапенемы, мутантными или приобретенными ПСБ, снижение проницаемости внешней мембраны и активный отток дорипенема из клетки. Дорипенем устойчив к гидролизу большинством β-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы, которые вырабатываются грамположительными и грамотрицательными бактериями, за исключением единичных карбопенем-гидролизирующих β-лактамаз. Отбор in vitro резистентных штаммов P. aeruginosa при концентрации, в 4 раза превышающей МИК, происходил с частотой ≤2 10–9 относительно 7 из 8 штаммов, которые подвергались действию дорипенема, что было ниже частоты отбора для эртапенема, имипенема, меропенема, карбенициллина, цефтазидима, ципрофлоксацина и тобрамицина. Несмотря на вероятность существования перекрестной резистентности, некоторые штаммы, резистентные к другим карбопенемам, чувствительны к дорипенему.
Точка разделения чувствительности и резистентности. Точки разделения МИК, установленные Европейским комитетом по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST), были следующие:
Виды рода Enterobacteriaceae, Staphylococcus, Acinetobacter и P. aeruginosa: S ≤4 мг/л и R 4 мг/л.
Виды рода Streptococcus, кроме S. pneumoniae: S ≤1 мг/л; R 1 мг/л.
S. pneumoniae: S ≤1 мг/л; R 1 мг/л.
E. faecalis: S ≤4 мг/л; R 4 мг/л.
Виды рода Haemophilus: S ≤4 мг/л; R 4 мг/л.
Анаэробы: S ≤4 мг/л; R 4 мг/л.
При выборе доз необходимо учитывать местные особенности (в частности МИК) при наличии соответствующей информации.
Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может варьировать в разных географических регионах и в разное время и поэтому очень полезна информация о структуре местной резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Следует обращаться за советом к специалистам, если структура местной резистентности такова, что применение конкретного препарата, по крайней мере при некоторых типах инфекции, вызывает сомнения.
Чувствительность микроорганизмов. Локализованные вспышки инфекций, вызванные микроорганизмами, резистентными к карбопенемам, были описаны в Европейском Союзе. Приведенная ниже информация дает приблизительное представление о вероятности того, что соответствующие микроорганизмы чувствительны к дорипенему.
Большинство чувствительных видов
Грамположительные аэробы:
Enterococcus avium, Enterococcus faecalis*,
Staphylococcus aureus (штаммы, чувствительные к метициллину)*,
Staphylococcus epidermidis (штаммы, чувствительные к метициллину),
Staphylococcus haemolyticus (штаммы, чувствительные к метициллину),
Streptococcus agalactiae (включая штаммы, резистентные к макролидам),
Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus intermedius*,
Streptococcus constellatus*, Streptococcus pneumoniae (включая штаммы, резистентные к пенициллину или цефтриаксону),
Streptococcus pyogenes.
Стрептококки группы viridans (включая штаммы, умеренно чувствительные и резистентные к пенициллину).
Грамотрицательные аэробы:
Acinetobacter baumannii*,
Acinetobacter calcoaceticus,
Aeromonas hydrophila,
Citrobacter diversus,
Citrobacter freundii (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму),
Enterobacter aerogenes,
Enterobacter cloacae* (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму),
Haemophilus influenzae* (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы или резистентные к ампициллину штаммы, не продуцирующие бета-лактамазы [BLNAR]),
Escherichia coli (включая штаммы, резистентные к левофлоксацину* и штаммы, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра [ESBL]),
Klebsiella pneumoniae* (включая штаммы, продуцирующие ESBL),
Klebsiella oxytoca,
Morganella morganii,
Proteus mirabilis* (включая штаммы, продуцирующие ESBL),
Proteus vulgaris,
Providencia rettgeri,
Providencia stuartii,
Pseudomonas aeruginosa* (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму),
Виды рода Salmonella,
Serratia marcescens (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму),
Виды рода Shigella.
Анаэробы:
Bacteroides fragilis*,
Bacteroides caccae*,
Bacteroides ovatus,
Bacteroides uniformis*,
Bacteroides thetaiotaomicron*,
Bacteroides vulgatus*,
Bilophora wadsworthia,
Виды рода Clostridium,
Peptostreptococcus magnus,
Peptostreptococcus micros*,
Виды рода Porphyromonas,
Виды рода Prevotella,
Suterella wadsworthia.
Виды, которые могут иметь приобретенную резистентность
Burkholderia cepacia.
Микроорганизмы, резистентные от природы
Грамположительные аэробы:
Стафилококки, резистентные к метицилину,
Enterococcus faecium.
Грамотрицательные аэробы:
Stenotrophomonas maltophila.
*Виды, относительно которых активность в клинических исследованиях была доказана.
Фармакокинетика дорипенема (Cmax и AUC) является линейной в дозовом диапазоне 500 мг–1 г при в/в инфузии на протяжении 1 или 4 ч. У пациентов с нормальной функцией почек не выявлено признаков кумуляции дорипенема после многократных в/в инфузий 500 мг или 1 г каждые 8 ч на протяжении 7–10 дней.
Распределение. Средняя степень связывания дорипенема с белками плазмы крови составляла 8,1% и не зависела от его концентрации в плазме крови. Объем распределения в равновесном состоянии составляет около 16,8 л, что близко к объему внеклеточной жидкости человека (18,2 л). Дорипенем хорошо проникает в биологические жидкости и ткани, например в ткани матки, ретроперитонеальную жидкость, ткани предстательной железы, желчного пузыря и мочу, достигая там концентраций, превышающих необходимые для ингибирования размножения большинства бактерий.
Метаболизм. Биотрансформация допиренема в микробиологически неактивный метаболит с открытым кольцом происходит преимущественно под действием дегидропептидазы-I. Наблюдался метаболизм дорипенема in vitro под действием изоферментов системы CYP 450 и других ферментов как в присутствии, так и при отсутствии никотинамидадениндинуклеотидфосфата.
Элиминация. Дорипенем элиминируется преимущественно почками в неизмененном виде. У здоровых молодых людей конечный период полувыведения дорипенема из плазмы крови составляет около 1 ч, а клиренс из плазмы крови приблизительно 15,9 л/г. Средний почечный клиренс составляет 10,3 л/г. Величина этого показателя, наряду со значительным снижением элиминации дорипенема при его введении с пробенецидом, свидетельствует о том, что дорипенем подвергается как клубочковой фильтрации, так и почечной секреции. У здоровых молодых людей, получивших одну дозу (500 мг) дорипенема, 71% дозы выявлено в моче в неизмененном виде и 15% — в виде метаболита с открытым кольцом. После введения одной дозы 500 мг радиоактивно меченного дорипенема молодым здоровым лицам в кале было виявлено ≤1% общей радиоактивности.
Пациенты с нарушением функции почек (почечной недостаточностью). После введения одной дозы 500 мг Дорибакса AUC увеличилась соответственно в 1,6; 2,8 и 5,1 раза у пациентов с легкой (клиренс креатинина 51–79 мл/мин), умеренно выраженной (клиренс креатинина 31–50 мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) по сравнению с AUC подобранных по возрасту здоровых лиц с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин). Было проведено моделирование фармакокинетики у пациентов с разной степенью нарушения функции почек для определения дозы, обеспечивающей достижение целевого %Т МИК с целевой AUC, подобно с таковым у лиц с нормальной функцией почек. Коррекция дозирования необходима у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью.
Пациенты с нарушением функции печени (печеночной недостаточностью). У пациентов с печеночной недостаточностью фармакокинетика дорипенема не установлена. Так как Дорибакс практически не подвергается печеночному метаболизму, на его фармакокинетику не должна влиять печеночная недостаточность.
Пациенты пожилого возраста. Влияние возраста на фармакокинетику дорипенема изучали у здоровых мужчин и женщин в возрасте 66 лет и старше. AUC дорипенема повышена на 49% у лиц пожилого возраста по сравнению с лицами молодого возраста. Эти изменения объясняются главным образом возрастными изменениями клиренса креатинина. Нет необходимости корректировать дозу у пациентов пожилого возраста с нормальной (для их возраста) функцией почек.
Пол. Влияние пола на фармакокинетику дорипенема изучали у здоровых мужчин и женщин. AUC дорипенема было на 15% больше у женщин по сравнению с мужчинами. Нет необходимости корректировать дозу в зависимости от половой принадлежности.
Расовая принадлежность. Влияние расовой принадлежности на фармакокинетику дорипенема оценивали путем популяционного фармакокинетического анализа. По сравнению с лицами европеоидной расы средний клиренс дорипенема был выше на 29% у латиноамериканцев, а у лиц негроидной расы таким же, как у европеоидной. Средний клиренс дорипенема у представителей монголоидной расы был подобен у лиц европеоидной расы. Нет необходимости корректировать дозу у латиноамериканцев.