Описание

азитромицин является первым представителем подкласса антибиотиков-макролидов, известных под названием азалиды и по своей химической структуре отличающиеся от эритромицина. Химически он образуется в результате введения атома азота в лактоновое кольцо эритромицина А. Механизм действия азитромицина заключается в ингибировании синтеза бактериального белка за счет связывания с 50S-субъединицей рибосом и предотвращение транслокации пептидов при отсутствии влияния на синтез полинуклеотидов.
В клинических изолятах Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes выявленны две преобладающие детерминанты стойкости: тef и erm. Mef кодирует выводной насос, обусловливая стойкость только к 14- и 15-членных макролидов. Mef также был выявлен у большинства других видов. Ген erm кодирует метилтрансферазу 23S-pPHK, что прибавляет метильную группу к аденину 2058 в 23S-рРНК (система считывания рРНК E. coli). Метилированный нуклеотид находится в домене V, выявлено, что он взаимодействует кроме макролидов также с линкозамидами и стрептограмином В, что в конечном счете приводит к фенотипу, известному как MLSв-резистентность. Еrт (В) и еrт (А) выявлены в клинических изолятах S. pneumonia и S. pyogenes.
Насос AcrAB-TolC у Haemophilus influenzae отвечает за наследственное повышение значений минимальных ингибирующих концентраций (MIC) для макролидов.
На клинических изолятах мутации в 23S-p РНК, особенно в нуклеотидах 2057-2059 или 2611 в домене V, или мутации рибосомальных протеинов L4 или L22 являются единичными.
Рекомендуемые контрольные показатели для MIC в мкг/мл для азитромицина (рекомендации Национального комитета по клиническим и лабораторным стандартам (National Committee for Clinical Laboratory Standards — NCCLS, США) следующие:
Для видов Haemophilus: S?4 без рекомендаций контрольных показателей резистентности. Streptococci, включая Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes: S?0,5; R?2.
Отсутствие ныне данных о стойких штаммах предусматривает определение какой-либо категории, отличающейся от чувствительной. Если штаммы дают в результате значения MIC, которые отличаются от результатов чувствительных штаммов, их необходимо предоставить в эталонную лабораторию для дальнейшего тестирования.
Ниже приведены данные чувствительности видов бактерий к азитромицину.
Распространенность приобретенной стойкости выделенных видов может быть разной в зависимости от местности и времени, поэтому локальная информация о резистентности необходима особенно при лечении пациентов с тяжелыми инфекциями.
Чувствительные виды
Аэробные грамположительные бактерии. Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы С, F, G ) и стрептококки группы Viridans.
Аэробные грамотрицательные бактерии. Bordetella pertussis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae*, s, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis* и Neisseria gonorrhoeae.
Другие. Chlamidia pneumoniae*, Chlamidia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae* и Ureaplasma urealyticum.
Виды, которые приобретают резистентность в единичных случаях
Аэробные грамотрицательные бактерии. Streptococcus pneumoniae* (уровень резистентности# — 13%), Streptococcus pyogenes (уровень резистентности# — 10-14%).
Примечание: азитромицин выявляет перекрестную резистентность с эритромицинрезистентными грамположительными штаммами.
Врожденно резистентные микроорганизмы
Enterobacteriaceae, Pseudomonas
*Виды, для которых эффективность препарата была установлена в клинических испытаниях; sвиды с естественной промежуточной чувствительностью; #уровень резистентности отображает недавно опубликованные значения выживания.
Препарат азитромицина Зетамакс — лекарственная форма с модифицированным высвобождением, которая обеспечивает полный курс терапии в однократной пероральной дозе. Данные, полученные в отдельных фармакокинетических исследованиях, проведенных среди здоровых взрослых лиц, свидетельствуют о том, что средняя максимальная концентрация в сыворотке крови (Сmax) и наибольшая системная экспозиция (AUC) для азитромицина достигаются в день дозирования после введения одноразовой дозы препарата азитромицина в форме гранул с модифицированным высвобождением по сравнению с дозированием традиционных лекарственных форм с немедленным высвобождением препарата.
Абсорбция. Азитромицин, гранулы с модифицированным высвобождением, — лекарственная форма для постепенного высвобождения азитромицина в тонком кишечнике. Относительная биодоступность препарата в гранулах с модифицированным высвобождением составляет 83% биодоступности препарата, упакованного в саше. Сmax достигается почти на 2,5 ч позже.
Влияние одновременного приема пищи. При введении 2 г азитромицина — гранулы с модифицированным высвобождением — у здоровых лиц после употребления высококалорийной пищи Сmax и системная экспозиция повышались на 115 и 23% соответственно. После принятия здоровыми лицами стандартной пищи Сmax повышалась на 119%, а системная экспозиция не изменялась. Гранулы азитромицина с модифицированным высвобождением лучше переносятся при применении натощак.
Распределение. Связывание азитромицина с белками сыворотки крови — концентрационно-зависимый процесс, снижающийся от 51% при концентрации 0,02 мкг/мл до 7% при концентрации 2 мкг/мл. После перорального приема азитромицин распределяется во всех тканях организма с кажущимся объемом распределения в равновесном состоянии 31,1 л/кг массы тела. Концентрация азитромицина в тканях выше, чем в плазме и сыворотке крови. Экстенсивное распределение препарата в тканях организма может предопределять его клиническую активность. Антимикробная активность азитромицина зависит от рН и, вероятно, уменьшается при снижении рН. Следовательно, высокие концентрации препарата в тканях не следует интерпретировать как количественно-связанные с клинической эффективностью.
Метаболизм. Большая часть системно распределяемого азитромицина выделяется неизмененной с желчью. Исследование метаболизма азитромицина in vitro и in vivo не проводили.
Выведение. Концентрация азитромицина в сыворотке крови после введения одноразовой дозы 2 г в гранулах с модифицированным высвобождением снижалась соответственно полифазовой модели с окончательным периодом полувыведения 59 ч. Увеличенный период окончательного полувыведения, вероятно, обусловлен расширенным кажущимся объемом распределения.
Билиарная экскреция гранулы азитромицина, главным образом в неизмененном виде, является основным путем выведения. После недельного курса применения около 6% введенной дозы появляется в моче в неизмененном виде.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Почечная недостаточность. Фармакокинетика азитромицина у субъектов с почечной недостаточностью легкой и средней степени (скорость клубочковой фильтрации — 10-80 мл/мин) не менялась после введения одноразовой дозы 1 г азитромицина с немедленным высвобождением. Между группой с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <10 мл/мин) и группой с нормальной функцией почек была получена статистически значимая разность показателей 0-120 AUC - 8,8 мгЧч/мл по сравнению с 11,7 мгЧч/мл; Сmax - 1,0 мг/мл по сравнению с 1,6 мг/мл и почечного клиренса (CLr) - 2,3 мл/мин/кг по сравнению с 0,2 мл/мин/кг соответственно. Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой (класс А), умеренной (класс В) печеночной недостаточностью не доказано наличие существенных изменений фармакокинетики азитромицина в сыворотке крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. У этих пациентов возможно повышение клиренса азитромицина в моче, вероятно, с целью компенсации сниженного печеночного клиренса. Лица пожилого возраста. Установлено, что после 5-дневного курса применения у добровольцев пожилого (старше 65 лет) возраста значение AUC несколько выше, чем в группе в возрасте младше 40 лет, однако эти данные не были статистически достоверны, поэтому коррекция дозы препарата в этом случае не требуется. Доклинические сведения по безопасности. В некоторых тканях (например глаза, ганглиев дорзального корешка, печени, желчного пузыря, селезенки и/или поджелудочной железы) животных, которым многократно вводили азитромицин, выявляли фосфолипидоз (накопление внутриклеточных фосфолипидов). Фосфолипидоз подобной степени отмечали также в тканях новорожденных крыс и собак. Установлена обратимость этого эффекта после прекращения действия азитромицина. Значение этих данных для животных или человека не известно.