Описание

золедроновая кислота относится к новому классу высокоэффективных бисфосфонатов, обладающих избирательным воздействием на кость, и является одним из самых сильнодействующих ингибиторов резорбции костной ткани.
Избирательное воздействие бисфосфонатов на кость связано с их высоким сродством к минерализованной кости, однако точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. В исследованиях, проведенных на животных, было показано, что золедроновая кислота ингибирует резорбцию кости, не оказывая при этом нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.
Кроме ингибирования остеокластической костной резорбции золедроновая кислота оказывает непосредственное противоопухолевое действие на культивированные клетки миеломы и рака молочной железы человека, которое заключается в подавлении пролиферации и индукции апоптоза. Это свидетельствует о том, что золедроновая кислота может оказывать антиметастатическое действие.
In vivo — ингибирование остеокластической костной резорбции, что действует на структуру микрокристаллического матрикса кости, уменьшает рост опухоли, снижает антиангиогенное и противоболевое действие.
In vitro — ингибирование остеобластной пролиферации, цитостатическое и проапоптостатическое действие на клетки опухоли, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми препаратами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.
Изучение фармакокинетики золедроновой кислоты, вводимой в виде однократной инфузии в течение 5 и 15 мин в дозах 2, 4, 8 и 16 мг, было проведено у 64 пациентов с метастазами в кости. Значения фармакокинетических показателей не зависели от дозы.
После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации препарата быстро повышаются, достигая пика в конце инфузии, затем быстро снижались до <10% пика через 4 ч и <1% пика через 24 ч, с последующим длительным периодом очень низких концентраций, не превышающих 0,1% пика до второй инфузии препарата на 28-й день. В/в введенная золедроновая кислота выводится трехфазно: быстрое двухфазное выведение из большого круга кровообращения, с периодом полувыведения t1/2б 0,24 и t1/2в 1,87 ч, далее фаза длительной элиминации с конечным периодом полувыведения t1/2г 146 ч. После применения многократных доз данного препарата, применяемого каждые 28 дней, накопления его в плазме крови не отмечалось. Золедроновая кислота не метаболизируется и выделяется в неизмененном виде через почки. На протяжении первых 24 ч 39±16% введенной дозы выводится с мочой, в то время как остаток преимущественно связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системную циркуляцию и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет 5,04±2,5 л/ч. Он не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение продолжительности инфузии с 5 до 15 мин обусловило снижение концентрации золедроновой кислоты в крови в конце инфузии на 30%, но не повлияло на AUC. Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией, печеночной недостаточностью отсутствуют. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует фермент Р450 человека и не подвергается биотрансформации. По данным исследований, проведенных на животных, с калом выводится менее 3% дозы препарата. Таким образом, состояние функции печени существенно не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты. Золедроновая кислота не обладает сродством к клеткам крови. Связывание с белками плазмы крови низкое (около 56%) и не зависит от концентрации препарата в плазме крови. Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно связан с клиренсом креатинина, почечный клиренс - 75±33% клиренса креатинина, что показывает 84±29 мл/мин (уровень 22-143 мл/мин) у 64 пациентов с опухолями. Результаты анализа популяций показал, что у больных с клиренсом креатинина от 20 мл/мин (острая почечная недостаточность) или 50 мл/мин (средняя недостаточность) относительный клиренс золедроната 37 или 72%. Данные о больных с острой почечной недостаточностью (<30 мл/мин) отсутствуют.