Описание

Фармакодинамика. Эртапенем в условиях in vitro активен относительно широкого спектра грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных микроорганизмов. Бактерицидная активность эртапенема обусловлена угнетением синтеза клеточной стенки бактерий путем связывания эртапенема с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). У Escherichia coli препарат имеет высокую степень связи с ПСБ 1а, 1b, 2, 3, 4 и 5 типа, причем больше с ПСБ 2 и ПСБ 3. Эртапенем устойчив к действию большинства β-лактамаз (пенициллиназы, цефалоспориназы и β-лактамазы расширенного спектра, за исключением металло-β-лактамаз).
Инванз эффективен в условиях in vitro относительно большинства штаммов следующих микроорганизмов:
Аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы:
Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.
Стафилококки, резистентные к метициллину, устойчивы также к эртапенему. К эртапенему резистентны многие штаммы Enterococcus fecalis и Enterococcus faecium.
Аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:
Escherichia coli, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу), Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis.
Анаэробные микроорганизмы:
Bacteroides fragilis и другие виды Bacteroides, Clostridium spp., (кроме C. difficile), Eubacterium spp., Peptostreptococcus spp., Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella spp.
Приведенные ниже данные получены в условиях in vitro, их клиническое значение не известно.
Инванз при минимальной подавляющей концентрации (МПК) ≤2 мкг/мл активен относительно большинства штаммов Streptococcus spp. (≥90%), включая Streptococcus pneumoniae; при МПК ≤4 мкг/мл — относительно большинства штаммов Haemophilus spp. (≥90%) и относительно большинства штаммов (≥90%) других нижеперечисленных микроорганизмов. Однако безопасность и эффективность Инванза при терапии инфекций, обусловленных этими микроорганизмами в условиях in vivo, не подтверждены в достаточном количестве хорошо контролируемых клинических исследований.
Аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы:
Staphylococcus spp. (коагулазонегативные, чувствительные к метициллину), Streptococcus pneumoniae, (пенициллин-резистентные штаммы); Viridans streptococci.
Стафилококки, резистентные к метициллину, устойчивы также к эртапенему. Устойчивыми к препарату являются многие штаммы Enterococcus fecalis и Enterococcus faecium.
Аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:
Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli (продуцирующая ESBLs), Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae (продуцирующая ESBLs), Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.
Многие штаммы вышеперечисленных микроорганизмов, обладающих мультирезистентностью к действию других антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины, в том числе III поколения) и аминогликозидов, чувствительны к Инванзу.
Анаэробные микроорганизмы:
Fusobacterium spp.
Отсутствие данных о резистентных штаммах не дает возможности определить любую категорию иначе как «чувствительную». Если при исследовании штамма результаты МПК можно трактовать как «нечувствительный», эти штаммы требуют дальнейшего исследования.
bШтаммы Streptococcus pneumoniae, чувствительные к пенициллину (МПК ≤0,06 мкг/мл), могут считаться чувствительными к эртапенему. Тестирование изолятов с промежуточной чувствительностью к пенициллину или пенициллин-резистентных изолятов на чувствительность к эртапенему не рекомендуется, поскольку надежные критерии интерпретации для эртапенема отсутствуют.
с Эти стандарты интерпретации диаметра зон применимы только к тестам с использованием агара Мюллера — Хинтона с добавлением 5% крови барана, инокулированного суспензией чистых колоний с инкубацией в 5% СО2 при 35 °С в течение 20–24 ч.
d Изоляты Streptococcus pneumoniae должны исследоваться с использованием 1 мкг оксациллинового диска. Изоляты с размерами зоны ≥20 мм, чувствительные к пенициллину, могут считаться чувствительными к эртапенему.
е Streptococcus spp., чувствительные к пенициллину (МПК ≤0,12 мкг/мл), могут считаться чувствительными к эртапенему. Тестирование изолятов с промежуточной чувствительностью к пенициллину или пенициллин-резистентным изолятам на чувствительность к эртапенему не рекомендуется, поскольку надежные критерии интерпретации для эртапенема отсутствуют.
f Streptococcus spp. должны тестироваться с помощью диска с 10 ЕД пенициллина. Изоляты с размерами зоны ≥28 мм, чувствительные к пенициллину, могут считаться чувствительными к эртапенему.
g Эти стандарты интерпретации применимы к процедуре микродилюции бульона с использованием Haemophilus тест-среды Haemophilus Test Medium (HTM), инокулированной суспензией чистой колонии с инкубацией на воздухе при температуре в течение 20–24 ч.
h Эти диаметры зон применимы к тестам с использованием дискодиффузионного метода на HTM-агаре, инокулированном суспензией чистых колоний с инкубацией в 5% СО2 при температуре 35 °С в течение 16–18 ч.
i Эти стандарты интерпретации применимы только к дилюции агара с использованием агара Brucella, с добавлением гемина, витамина К1 и 5% дефибринированной или гемолизированной крови барана, инокулированного суспензией чистой колонии или 6–24-часовой свежей культуре в обогащенной тиогликолатом среде при инкубации в анаэробном контейнере или камере при температуре 35–37 °С в течение 42–48 ч.
Фармакокинетика
Всасывание. Эртапенем, растворенный в 1–2% р-ре лидокаина, хорошо абсорбируется после в/м введения в рекомендованной дозе 1 г. Биодоступность составляет приблизительно 92%. После в/м введения в дозе 1 г/сут средние максимальные концентрации в плазме крови достигаются в течение 2 ч.
Распределение. Эртапенем активно связывается с белками плазмы крови. Связывание с белками плазмы крови уменьшается по мере повышения концентрации препарата в плазме крови и достигает 95% при приблизительной концентрации в плазме крови ≤100 мкг/мл; при приблизительной концентрации в плазме крови 300 мкг/мл связывается около 85% препарата.
Концентрация эртапенема в грудном молоке (5 женщин), определяемая ежедневно в случайных временных интервалах в течение 5 дней подряд после последнего в/в введения препарата в дозе 1 г, составляла в последний день лечения (5–14-й день послеродового периода) ≤0,38 мкг/мл. К 5-му дню после прекращения лечения концентрация эртапенема в грудном молоке не определялась у 4 женщин, у 1 женщины выявлена в следовых количествах (≤0,13 мкг/мл).
Эртапенем не ингибирует транспорт дигоксина и винбластина, опосредованный Р-гликопротеином, и не является субстратом этого транспорта (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Метаболизм. После в/в инфузии 1 г меченого эртапенема источником радиоактивности в плазме крови является эртапенем — 94%. Основной метаболит эртапенема — производное с незамкнутым кольцом, образующееся в процессе гидролиза β-лактамного кольца.
В исследованиях in vitro установлено, что эртапенем не подавляет метаболизм в микросомах печени человека, медиатором которого является любой из 6 крупных изоформ цитохрома Р450 (CYP): 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1, 3A4.
Выведение. Выделяется в основном почками. Среднее время полувыведения у детей в возрасте 13–17 лет составляет около 4 ч, 3 мес — 2 года — около 2,5 ч. Среднее время полувыведения у здоровых взрослых молодых испытуемых составляет около 4 ч. После в/в введения 1 г эртапенема с изотопной меткой здоровым лицам молодого возраста около 80% препарата выводится с мочой, а 10% — с калом. Из 80% эртапенема, определяемого в моче, около 38% выделяется в неизмененном виде, 37% — в виде метаболита с незамкнутым β-лактамным кольцом). После в/в введения 1 г препарата средняя концентрация эртапенема в моче в течение 0–2 ч составляет 984 мкг/мл, в течение 12–24 ч после введения этой дозы превышает 52 мкг/мл.
Особые категории пациентов
Концентрация эртапенема в плазме крови одинакова у лиц мужского и женского пола.
Концентрация в плазме крови после в/в введения 1 и 2 г эртапенема незначительно выше (на 39 и 22% соответственно) у лиц пожилого возраста (≥65 лет) по сравнению с пациентами младше 65 лет. У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.
Пациенты детского возраста
Концентрация эртапенема в плазме крови после в/в введения в дозе 1 г 1 раз в сутки аналогична таковой у пациентов в возрасте 13–17 лет и взрослых пациентов.
После введения препарата в дозе 20 мг/кг (до максимальной дозы 1 г) величины фармакокинетических параметров у пациентов в возрасте 13–17 лет были в целом аналогичны таковым у здоровых молодых испытуемых. Соотношения AUC (пациентов в возрасте 13–17 лет и взрослых), концентрация в конце инфузии и концентрация в середине интервала дозирования составили соответственно 0,99; 1,20 и 0,84.
Концентрация в плазме крови внутри интервала дозирования после однократного в/в введения эртапенема в дозе 15 мг/кг у пациентов в возрасте 3 мес — 12 лет сравнима с концентрацией в плазме крови внутри интервала дозирования после в/в введения взрослым пациентам в дозе 1 г 1 раз в сутки. Пламенный клиренс (мл/мин/кг) эртапенема у пациентов в возрасте 3 мес — 12 лет приблизительно вдвое больше, чем таковой у взрослых. После введения в дозе 15 мг/кг величина AUC (удвоенная на модель режима дозирования 2 раза в сутки, то есть при экспозиции 30 мг/кг/сутки) у пациентов в возрасте 3 мес — 12 лет была сравнима с таковой взрослых молодых здоровых лиц, которые получали эртапенем в дозе 1 г в/в.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Фармакокинетика эртапенема у больных с печеночной недостаточностью не изучалась. В связи с небольшой интенсивностью метаболизма препарата в печени можно ожидать, что нарушение ее функции не должно влиять на фармакокинетику эртапенема и коррекции режима дозирования у больных с печеночной недостаточностью не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью
После однократного в/в введения 1 г эртапенема AUC у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина — 60–90 мл/мин /1,73 м2 не отличается от таковой у здоровых лиц (в возрасте 25–82 лет).
У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 31–59 мл/мин) AUC увеличена приблизительно в 1,5 раза по сравнению со здоровыми лицами.
У больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5–30 мл/мин) AUC увеличена приблизительно в 2,6 раза по сравнению со здоровыми лицами.
У больных с терминальной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤10 мл/мин) AUC увеличена приблизительно в 2,9 раза по сравнению со здоровыми лицами. После однократного в/в введения эртапенема в дозе 1 г непосредственно перед сеансом гемодиализа около 30% введенной дозы определяется в диализате.
Больным с тяжелой и терминальной стадией почечной недостаточности рекомендуется проводить коррекцию режима дозирования