Описание
Фармакодинамика. Иринотекан — антинеопластических средство, полусинтетическое производное камптотецина — алкалоида камптотекы острой (Camptotheca acuminata), специфический ингибитор топоизомеразы I.
Иринотекан и его активный метаболит SN-38 связываются с комплексом топоизомераза I — ДНК и предупреждают религацию этих одноцепочечных последовательностей. По результатам последних исследований установлено, что цитотоксичность иринотекана связана с повреждением двухцепочечной ДНК в процессе ее синтеза, когда фермент репликации взаимодействует с четвертичным комплексом, образованным топоизомеразой I, ДНК и иринотеканом или SN-38.
Фармакокинетика. Иринотекан является водорастворимым предшественником липофильного метаболита SN-38. Последний образуется из иринотекана путем карбоксилэстеразы-опосредованного карбонатного связывания между камптотецина и дипиперидиновим боковой цепью. Как ингибитор топоизомеразы I, выделенной из линий опухолей человека и грызунов, SN-38 примерно в 1000 раз активнее, чем иринотекан.
После инфузии у человека концентрация иринотекана в плазме крови снижается мультиекспоненцийно, при этом среднее значение периода полувыведения составляет 6 часов. Среднее значение периода полувыведения SN-38 составляет 10 год. Средние значения периода полувыведения лактонной и гидроксильной анионной формы иринотекана и SN-38 подобные таковым для иринотекана и SN-38 в целом, поскольку эти формы находятся в равновесии.
В диапазоне доз 50-350 мг/м2 AUC для иринотекана увеличивается линейно и дозозависимо; AUC для SN-38 увеличивается медленнее, чем повышается доза. Максимальная концентрация SN-38 достигается через 1 ч после окончания 90-минутной инфузии иринотекана.
Иринотекан умеренно связывается с белками плазмы крови (30-68%). SN-38 интенсивно связывается с белками плазмы крови (около 95%). Иринотекан и SN-38 преимущественно связываются с альбумином.
Метаболическая конверсия иринотекана в активный метаболит SN-38 опосредована ферментом карбоксилэстеразы и происходит в печени. В дальнейшем SN-38 образует глюкуронидный метаболит путем конъюгации. SN-38-глюкуронид имеет 1/50-1/100 цитотоксической активности SN-38 при анализе на двух линиях клеток in vitro. Распределение иринотекана у человека не полностью изучено. Экскреция иринотекана с мочой составляет 11-20%, SN-38 — менее 1%, SN-38-глюкуронида — 3%. Кумулятивная экскреция иринотекана и его метаболитов (SN-38 и SN-38-глюкуронида) с желчью и мочой в течение 48 часов. после введения иринотекана колеблется от 25% (100 мг/м2) до 50% (300 мг/м2).
Клиренс иринотекана снижается у пациентов с нарушением функции печени, при этом концентрация SN-38 повышается. Выраженность этого эффекта зависит от степени нарушения функции печени
