Описание

Фармакодинамика.
Иринотекан — полусинтетическое производное камптотекина. Это противоопухолевый препарат, действующий как специфический ингибитор ДНК-топоизомеразы 1. В большинстве тканей иринотекана гидрохлорид с помощью карбоксилэстеразы метаболизируется до метаболита SN-38, который по своей активности превосходит иринотекан и является более цитотоксичным, чем иринотекан относительно некоторых клеточных линий опухолей. Угнетение ДНК-топоизомеразы 1 иринотеканом или SN-38 повреждает одноцепочечную ДНК, которая, в свою очередь, блокирует репликацию ДНК и отвечает за цитотоксичность иринотекана. Выявлено, что эта цитотоксическая активность зависит от времени и является специфической относительно S-фазы митоза.
Кроме противоопухолевой активности Иринотекана «Эбеве», его наиболее значимый фармакологический эффект состоит в ингибировании ацетилхолинэстеразы.
Фармакокинетика. После введения иринотекана в дозе 100–750 мг/м2 путем 30-минутной в/в инфузии каждые 3 нед отмечают двух- или трехфазную плазменную элиминацию иринотекана. Средний плазменный клиренс — 15 л/ч/м2, объем распределения в равновесном состоянии (Vss) — 157 л/м2. Средний период полувыведения из плазмы крови во время первой фазы трехфазной модели составлял 12 мин, во время второй фазы — 2,5 ч, во время третьей фазы — 14,2 ч. Плазменная элиминация SN-38 была двухфазной со средним заключительным периодом полувыведения 13,8 ч.
Связывание с белками плазмы крови составляет около 65% для иринотекана гидрохлорида и 95% для метаболита SN-38.
Более 50% дозы иринотекана, введенной в/в, выводится в виде неизмененного вещества, 33% — с калом, в основном с желчью, 22% — с мочой.
Клиренс иринотекана уменьшается почти на 40% у пациентов с билирубинемией (концентрация общего билирубина в плазме крови в 1,5–3 раза превышающая верхнюю границу нормы). У этих пациентов применение иринотекана в дозе 200 мг/м2 приводит к экспозиции препарата в плазме крови, которая сравнима с таковой при применении в дозе 350 мг/м2 у больных раком с нормальными параметрами функции печени.
Интенсивность наиболее выраженных токсических эффектов иринотекана (например нейтропения и диарея) связана с влиянием (AUC) исходного лекарственного средства и его метаболита SN-38. Существенная взаимосвязь отмечена между гематологической токсичностью (уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов до минимума) или интенсивностью диареи и величинами AUC иринотекана и его метаболита SN-38 при монотерапии.