Описание

Фармакодинамика. Клопидогрель (INN — clopidogrelum) селективно угнетает связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами на поверхности тромбоцитов и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ и таким образом угнетает агрегацию тромбоцитов. Биотрансформация клопидогреля необходима для образования активного ингибитора агрегации тромбоцитов. Клопидогрель также угнетает агрегацию тромбоцитов, индуцированную другими агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов высвобожденным АДФ. Клопидогрель необратимо модифицирует АДФ-рецепторы тромбоцитов. Таким образом, тромбоциты, которые вступили во взаимодействие с клопидогрелем, повреждаются до конца их жизненного цикла. Нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг отмечают существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3-м и 7-м днями. При достижении равновесной концентрации средний уровень угнетения агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет 40–60%. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.Безопасность и эффективность клопидогреля оценивали в четырех двойных слепых исследованиях, в которых приняли участие более 80 тыс. пациентов: исследование CAPRIE — сравнение клопидогреля с ацетилсалициловой кислотой (АСК), и исследования CURE, CLARITY и COMMIT, в которых сравнивали клопидогрель и плацебо, причем оба продукта — в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.Клопидогрель статистически значимо снижал относительный риск смерти по любой причине на 7% (р=0,029) и относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или смерти на 9% (р=0,002), при этом относительное и абсолютное снижение составляло 0,5 и 0,9% соответственно. Такой эффект отмечали у пациентов разного возраста, пола независимо от приема фибринолитиков в течение 24 ч.Фармакокинетика. После повторного перорального приема в дозе 75 мг в сутки клопидогрель быстро абсорбируется. Однако концентрация основного соединения в плазме крови очень низкая и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0,00025 мг/л). Абсорбция составляет не менее 50%, исходя из уровня метаболитов клопидогреля, которые выводятся с мочой.Клопидогрель быстро метаболизируется в печени. Его основной метаболит (производное карбоновой кислоты) является неактивным и составляет 85% циркулирующего в плазме крови соединения. Cmax данного метаболита в плазме крови (около 3 мг/л после применения повторных пероральных доз 75 мг) достигается почти через 1 ч после приема.Клопидогрель является предшественником действующего вещества. Его активный метаболит (тиоловое производное) образуется путем окисления клопидогреля в оксо-клопидогрель с дальнейшим гидролизом. Окислительная реакция регулируется преимущественно изоферментами цитохрома Р450 — 2В6 и 3А4 и в меньшей степени — 1А1, 1А2 и 2С19. Активный тиоловый метаболит, выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, угнетая таким образом агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме крови не выявляют.Кинетика основного циркулирующего метаболита линейная (повышение концентрации в плазме крови пропорционально дозе) в диапазоне доз 50–150 мг клопидогреля.Клопидогрель и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови in vitro (98 и 94% соответственно). Связывание не насыщается in vitro в широком диапазоне концентраций.После применения пероральной дозы клопидогреля с меткой 14С около 50% выводится с мочой и почти 46% — с калом в течение 120 ч после приема. T1/2 основного циркулирующего метаболита составляет 8 ч после однократного и повторного приема.Концентрация основного циркулирующего метаболита в плазме крови при применении 75 мг клопидогреля в сутки была ниже у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 5–15 мл/мин) по сравнению с лицами с нарушением функции почек средней тяжести (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) и с уровнем, который отмечали в других исследованиях у здоровых лиц. Хотя угнетение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25%), чем у здоровых лиц, удлинение продолжительности кровотечения было таким же, как и у здоровых лиц, принимавших 75 мг клопидогреля в сутки. Кроме того, клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.Фармакокинетику и фармакодинамику клопидогреля определяли во время исследований с одноразовой и повторными дозами с привлечением как здоровых добровольцев, так и больных циррозом печени (по шкале Чайльд-Пью, класс А или В). Применение клопидогреля в суточной дозе 75 мг на протяжении 10 дней было безопасным и хорошо переносилось. Cmax клопидогреля как при однократной дозе, так и в состоянии равновесия была во много раз выше у больных циррозом печени, чем у здоровых лиц. Однако уровни основного циркулирующего метаболита в плазме крови, а также действие клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов и продолжительность кровотечений были сравнимы в обеих группах.