Описание

Климен относится к комбинированным двухфазным эстроген-гестагенным гормональным препаратам, предназначенным для профилактики и лечения осложнений климактерического периода и эстрогенной недостаточности. Препарат содержит эстроген — эстрадиола валерат, являющийся пролекарством природного 17 ?-эстрадиола человека и ципротерона ацетат — синтетическое производное гидроксипрогестерона с прогестагенными, антигонадотропными и антиандрогенными свойствами.
Состав и циклическая схема применения препарата, включающего прием только эстрогена в течение 11 дней и эстроген-прогестагенной комбинации на протяжении 10 дней с дальнейшим 7-дневным перерывом в терапии, обусловливает у женщины с неудаленной маткой восстановление менструального цикла (при условии регулярного приема препарата).
Во время приема Климена овуляция не угнетается, но оказывается существенное влияние на эндогенную выработку гормонов. Благодаря тому, что Климен — препарат для циклической терапии, его можно применять молодым пациенткам для установления и регулирования цикла, а также женщинам в перименопаузальный период для лечения нерегулярных кровотечений.
С началом климактерического периода снижение, а потом и прекращение синтеза эстрогенов в яичниках может приводить к нарушению терморегуляции. Это способствует появлению приливов жара, сочетающихся с нарушениями сна и усиленным потоотделением. Появляются признаки инволюции кожи и слизистых оболочек (особенно в области половых органов). Менее специфичны, но часто отмечают как составляющие климактерического синдрома, такие симптомы: жалобы на стенокардию, ощущение сильного сердцебиения, раздражительность, нервозность, упадок сил и снижение способности к сосредоточению, забывчивость, потеря либидо, боль в суставах и мышцах. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) сводит к минимуму большинство из этих симптомов, обусловленных дефицитом эстрадиола у женщин в климактерический период.
ЗГТ препаратом Климен снижает резорбцию костной массы, задерживает или останавливает процесс ее потери, который отмечают в постменопаузальный период. Доказано, что длительная ЗГТ снижает риск переломов дистальных костей у женщин в постменопаузальный период. В случае прекращения приема ЗГТ костная масса уменьшается со скоростью, присущей началу постменопаузального периода. ЗГТ также положительно влияет на содержание коллагена в коже и на ее плотность, чем задерживает процесс образования морщин.
Кроме того, антиандрогенные свойства ципротерона ацетата обусловливают положительное влияние Климена на андрогенозависимые осложнения (например акне, себорею, андрогенетическую алопецию).
ЗГТ с применением Климена меняет липидный профиль. Препарат снижает уровень общего ХС и ХС ЛПНП и может повышать уровни ХС ЛПВП и ТГ. Благодаря отсутствию у ципротерона ацетата андрогенных свойств он не противодействует метаболическим эффектам эстрогена. Выявлено, что эти положительные эффекты особенно выражены у женщин со значительными изменениями в сторону атерогенных липопротеинов.
Дополнительное включение прогестагена в режим заместительной терапии эстрогенами по крайней мере на 10 дней в каждом цикле снижает риск гиперплазии эндометрия и соответственно риск развития аденокарциномы у женщин с маткой. Включение прогестагенов в заместительную терапию эстрогенами не влияет на эффективность эстрогенов.
Базируясь на данных исследований с применением комбинации конъюгированных эквинных эстрогенов из медроксипрогестерона ацетата, предполагается, что заболеваемость раком толстого кишечника у женщин, получающих ЗГТ, снижается. В исследованиях при монотерапии конъюгированными эквинными эстрогенами снижения этого риска не отмечали.
Эстрадиола валерат
Эстрадиола валерат быстро и полностью всасывается. Стероидный эстер расщепляется на эстрадиол и валерьяновую кислоту во время адсорбции и первого прохождения через печень. Одновременно эстрадиол проходит дальнейший путь метаболизма — до эстрона, эстриола и эстрона сульфата. Только около 3% эстрадиола является биодоступными после перорального приема препарата. Прием пищи не влияет на биодоступность эстрадиола.
Максимальная концентрация эстрадиола в сыворотке крови, составляющая 30 пкг/мл, достигается на протяжении 4-9 ч после приема драже. Эстрадиол связывается с альбуминами и глобулинами, связывающими половые гормоны (ГСПГ). Несвязанная часть эстрадиола в сыворотке крови составляет около 1-1,5%, а 30-40% связано с ГСПГ.
Метаболизм экзогенно введенного эстрадиола валерата происходит тем же путем, что и эндогенного эстрадиола. Эстрадиол главным образом метаболизируется в печени, а также вне ее (например в кишечнике, почках, скелетных мышцах и органах-мишенях).
Метаболиты эстрадиола выводятся из организма в основном в виде сульфатов и глюкуронидов с мочой.
Уровни эстрадиола в сыворотке крови в 2 раза выше после многократного приема, чем после употребления одноразовой дозы. После окончания приема Климена уровни эстрадиола и эстрона, отмечающиеся в начале лечения, восстанавливаются уже на протяжении следующих 2-3 дней.
Ципротерона ацетат
После перорального приема ципротерона ацетат быстро и полностью всасывается. Его абсолютная биодоступность составляет около 88% принятой дозы.
После однократного приема 1 мг максимальная концентрация ципротерона ацетата в плазме крови (около 8 нг/мл) достигается приблизительно через 1-2 ч. В дальнейшем концентрация препарата в плазме снижается двухфазно с периодами полувыведения 0,8 ч и 2,3 дня.
Ципротерона ацетат практически полностью связывается с альбуминами плазмы крови. Приблизительно 3,5-4% общей концентрации гормона остается в несвязанном состоянии.
Пути метаболизма ципротерона ацетата различные, включая гидроксилирование и конъюгацию. Основной метаболит в плазме крови — 15?-гидроксипроизводное.
Общая скорость клиренса ципротерона ацетата из плазмы крови составляет 3,6 мл/мин/кг. Период полувыведения метаболитов из плазмы крови -1,7 дня.
Учитывая длинный период полувыведения ципротерона ацетата из сыворотки крови, его кумуляцию в сыворотке крови можно отмечать на протяжении одного цикла терапии с коэффициентом 2-2,5.
Данные доклинических исследований
Эстрадиола валерат
Профиль токсичности эстрадиола валерата хорошо изучен. Нет доклинических данных, дополняющих информацию относительно безопасности эстрадиола валерата, указанных в разделах инструкции для медицинского применения препарата.
Ципротерона ацетат
Системная токсичность
Данные стандартных доклинических исследований токсичности при многократном применении ципротерона ацетата не указывают на существование специфического риска для людей.
Генотоксичность и канцерогенность
Признанные тесты на генотоксичность ципротерона ацетата вначале были отрицательными. Однако результаты дальнейших испытаний указывают, что ципротерона ацетат имеет способность к образованию аддуктов с ДНК, что приводит к повышению репарации ДНК в клетках печени.
В данное время клинический опыт и результаты проведенных эпидемиологических исследований не дают оснований допускать повышения частоты развития опухолей печени у людей. Результаты исследований канцерогенности ципротерона ацетата, проводившиеся на грызунах, не указывают на существование какого-либо специфического канцерогенного действия. Тем не менее половые стероиды могут содействовать росту определенных гормонозависимых тканей и опухолей.
Эмбриотоксичность/тератогенность
Прием высоких доз ципротерона ацетата в гормоночувствительной фазе дифференцирования половых органов приводит к появлению женских половых признаков у плодов мужского пола. Наблюдение за новорожденными мальчиками, которые внутриутробно испытали действие ципротерона ацетата, не выявили у них развития каких-либо женских половых признаков. Тем не менее прием Климена противопоказан во время беременности.
По существующим данным нет противопоказаний относительно применения препарата Климен у людей при строгом соблюдении инструкций по его применению и рекомендованных доз.