Описание

активным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы является ангиотензин II, образующийся из ангиотензина I при участии АПФ. Ангиотензин II связывается со специфическими рецепторами, расположенными на клеточных мембранах в различных тканях. Он имеет широкий спектр физиологических эффектов, включающих в первую очередь как непосредственное, так и опосредованное участие в регуляции АД. Являясь мощным сосудосуживающим веществом, ангиотензин II вызывает прямой вазопрессорный ответ. Кроме того, он стимулирует секрецию альдостерона и способствует задержке натрия.
Вальзартан — активный и специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для перорального приема. Он действует избирательно на рецепторы подтипа AT1, которые ответственны за известные эффекты ангиотензина II. Повышенные сывороточные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ1 рецепторов вальзартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ1-рецепторов. Вальзартан не проявляет выраженной агонистической активности в отношении рецепторов подтипа AT1. Сродство вальзартана к рецепторам подтипа AT1 примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа AT2.
Вальзартан не ингибирует АПФ, известный также под названием кининазы II, превращающий ангиотензин I в ангиотензин II и разрушающий брадикинин. Не отмечается побочных эффектов, обусловленных брадикинином. В клинических исследованиях, в которых проводилось сравнение вальзартана с ингибитором АПФ, частота развития сухого кашля была достоверно (р<0,05) ниже у больных, получавших вальзартан, чем у больных, получавших ингибитор АПФ (2,6 и 7,9% соответственно). В клиническом исследовании, включавшем больных, у которых ранее при лечении ингибитором АПФ развивался сухой кашель, при лечении вальзартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком - в 19,0% случаев, в то время как в группе больных, получавших терапию ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (р<0,05). Вальзартан не взаимодействует и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы. При лечении вальзартаном пациентов с АГ отмечается снижение АД, не сопровождающееся изменением частоты пульса. После перорального назначения однократной дозы препарата у большинства пациентов начало антигипертензивного действия отмечается в течение 2 ч, а максимальное снижение АД достигается через 4-6 ч. После приема препарата антигипертензивное действие сохраняется более 24 ч. При повторных назначениях препарата максимальное снижение АД, вне зависимости от принятой дозы, обычно достигается в пределах 2-4 нед и поддерживается на достигнутом уровне при длительной терапии. При сочетанном применении с гидрохлоротиазидом достигается достоверное дополнительное снижение АД. Точкой приложения действия тиазидных диуретиков является корковый отдел дистальных извитых почечных канальцев, где расположены высокочувствительные к действию диуретиков рецепторы и где происходит подавление транспорта ионов NaCl. Механизм действия тиазидов связан с подавлением насоса Na+Cl-, что, по-видимому, происходит за счет конкуренции за места транспорта Cl-. В результате этого экскреция ионов натрия и хлора увеличивается примерно в одинаковой степени. В результате диуретического действия отмечается уменьшение объема циркулирующей плазмы крови, вследствие чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение с мочой калия и, следовательно, снижение концентрации калия в сыворотке крови. Взаимосвязь между ренином и альдостероном опосредуется ангиотензином II, поэтому назначение антагониста рецепторов ангиотензина II уменьшит потери калия, связанные с применением тиазидового диуретика. Вальзартан. После перорального приема препарата вальзартан всасывается быстро, однако степень всасывания значительно варьирует. Средняя величина биодоступности составляет 23%. Фармакокинетическая кривая вальзартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (t1/2б<1 ч и t1/2в около 9 ч). В диапазоне изученных доз кинетика вальзартана имеет линейный характер. При повторном применении препарата изменений кинетических показателей не отмечалось. При приеме препарата 1 раз в сутки кумуляция незначительная. Концентрации препарата в плазме крови у женщин и мужчин были одинаковы. Вальзартан в значительной степени (94-97%) связывается с белками сыворотки крови, преимущественно с альбуминами. Равновесный объем распределения низкий (около 17 л). По сравнению с печеночным кровотоком (около 30 л/ч), плазменный клиренс вальзартана происходит относительно медленно (около 2 л/ч). Выведение вальзартана с калом составляет 70% принятой дозы. С мочой выводится около 30%, преимущественно в неизмененном виде. При назначении вальзартана с пищей AUC уменьшается на 48% начиная примерно с 8 ч после приема препарата концентрации вальзартана в плазме крови как в случае приема его натощак, так и с пищей, одинаковые. Уменьшение AUC тем не менее не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта. Гидрохлоротиазид. После приема внутрь всасывание гидрохлоротиазида происходит быстро (tmax - около 2 ч). Фармакокинетика препарата в фазах распределения и выведения описывается в целом биэкспоненциальной нисходящей кривой; период полувыведения конечной фазы составляет 6-15 ч. В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает прямо пропорционально увеличению дозы. При повторных назначениях фармакокинетика гидрохлоротиазида не изменяется; при назначении 1 раз в сутки кумуляция незначительна. При пероральном приеме биодоступность гидрохлоротиазида составляет 60-80%. Выводится с мочой: более 95% дозы в неизмененном виде и около 4% - в виде гидролизата - 2-амино-4-хлоро-m-бензенедисульфонамида. При одновременном назначении гидрохлоротиазида с пищей отмечалось как повышение, так и снижение его системной биодоступности (по сравнению с соответствующим показателем при приеме натощак). Диапазон этих изменений невелик и клинически незначим. Вальзартан/гидрохлоротиазид. При сочетанном применении с вальзартаном системная биодоступность гидрохлоротиазида уменьшается примерно на 30%. Одновременное назначение гидрохлоротиазида, со своей стороны, не оказывает существенного влияния на кинетику вальзартана. Отмеченное взаимодействие не влияет на эффективность комбинированного применения вальзартана и гидрохлоротиазида. В контролируемых клинических исследованиях выявлено отчетливый антигипертензивный эффект данной комбинации, превышающей эффект каждого компонента в отдельности и эффект плацебо. Пациенты пожилого возраста. Действие вальзартана более выраженное, чем у больных молодого возраста, однако оно не было клинически значимым. Немногочисленные данные позволяют предположить, что у пациентов пожилого возраста (как здоровых, так и с АГ) системный клиренс гидрохлоротиазида ниже, чем у здоровых молодых добровольцев. Пациенты с нарушением функции почек. Пациентам с клиренсом креатинина 30-70 мл/мин коррекции дозы не требуется. В настоящее время нет данных о применении Ко-Диована у больных с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и у больных, находящихся на гемодиализе. Вальзартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови и не выводится при гемодиализе. Гидрохлоротиазид, напротив, выводится из организма при гемодиализе. Выведение гидрохлоротиазида почками происходит путем пассивной фильтрации и активной секреции в просвет почечных канальцев. Состояние функции почек играет большую роль в фармакокинетике гидрохлоротиазида. Пациенты с нарушением функции печени. Системное воздействие вальзартана у больных со слабовыраженными (n=6) и умеренно выраженными (n=5) нарушениями функции печени было в 2 раза больше, чем у здоровых добровольцев (по результатам фармакокинетических исследований). В настоящее время нет данных по применению вальзартана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Заболевания печени не оказывают существенного влияния на фармакокинетику гидрохлоротиазида, поэтому снижения его дозы не требуется.