Описание
Фармакодинамика. В состав Ксалакома входят 2 действующие вещества: латанопрост и тимолола малеат. Оба компонента снижают повышенное внутриглазное давление путем разных механизмов действия, объединенные эффекты приводят к более выраженному снижению внутриглазного давления по сравнению с монотерапией каждым препаратом в отдельности. Латанопрост, аналог простагландина F2α, является селективным агонистом простагландиновых FP-рецепторов, который снижает внутриглазное давление путем усиления оттока водянистой влаги. Основной механизм действия состоит в повышении увеосклерального оттока. Кроме того, сообщалось о несколько более усиленном оттоке (снижение сопротивления оттоку в трабекулах) у мужчин. Латанопрост не оказывает существенного влияния на продукцию водянистой влаги и гематоводный барьер или на внутриглазную циркуляцию крови. Продолжительное применение латанопроста у обезьян, которым была проведена экстракапсулярная экстракция хрусталика, не влияло на сосуды сетчатки глаза, согласно данным флуоресцентной ангиографии. Латанопрост не индуцировал истечение флуоресцина в заднем сегменте глаза у пациентов с артифакией на протяжении короткого курса лечения.
Тимолол является блокатором β1- и β2-адренергических рецепторов, не оказывающих значимого прямого симпатомиметического действия, прямого депрессивного влияния на миокард и мембраностабилизирующую активность. Тимолол снижает внутриглазное давление путем снижения образования водянистой влаги в цилиарном эпителии. Точный механизм действия не установлен, но вероятной является ингибиция усиленного синтеза АМФ, вызванная эндогенной стимуляцией адренергических β-рецепторов.
Тимолол не оказывает значительного влияния на проницаемость гематоводного барьера для белков плазмы крови. У кроликов тимолол не влиял на местный кровоток глаза после продолжительного применения.
Клинически значимые фармакодинамические эффекты.
В исследованиях по подбору дозы при приеме Ксалакома выявляли значительно большее снижение показателя среднего дневного внутриглазного давления по сравнению с монотерапией латанопростом или тимололом при назначении 1 раз в сутки. В двух хорошо контролируемых двойных слепых 6-месячных клинических исследованиях эффект снижения внутриглазного давления Ксалакома сравнивали с эффектом при монотерапии латанопростом и тимололом у пациентов с показателем внутриглазного давления как минимум 25 мм рт. ст. или выше. После 2–4-недельного периода выведение тимолола (среднее снижение внутриглазного давления составляло 5 мм рт. ст.), дополнительное снижение среднего показателя дневного внутриглазного давления на 3,1; 2,0 и 0, 6 мм рт. ст. отмечали через 6 мес лечения Ксалакомом, латанопростом и тимололом (2 раза в сутки) соответственно.
Эффект снижения повышенного внутриглазного давления при применении Ксалакома поддерживался через 6 мес после опубликования данных открытых исследований.
Существующие данные свидетельствуют, что применение препарата вечером может быть более эффективным относительно снижения внутриглазного давления, чем при применении утром. Однако при рассмотрении рекомендаций относительно применения препарата утром или вечером следует принимать во внимание образ жизни пациента и вероятное согласие.
Необходимо помнить, что в случае недостаточной эффективности комбинированного препарата может быть эффективным назначение отдельно тимолола 2 раза в сутки и латанопроста 1 раз в сутки, которое отмечали в исследованиях.
Начало действия Ксалакома наступает на протяжении одного часа и максимальный эффект длится 6–8 ч. Эффект адекватного снижения внутриглазного давления длится до 24 ч в случае продолжительного лечения.
Фармакокинетика.
Латанопрост. Латанопрост — пропрепарат изопропилового эфира, который по сути является неактивным, но после гидролиза эфирами в роговице становится биологически активной кислотой латанопроста. Неактивный латанопрост хорошо абсорбируется через роговицу, и как все препараты, поступающие в водянистую влагу, гидролизуется при прохождении через роговицу. Исследования у мужчин показали, что максимальная концентрация в водянистой влаге (около 15–30 нг/мл) достигается приблизительно через 2 ч после местного применения латанопроста в качестве монотерапии. После местного применения у обезьян латанопрост распределяется в основном в переднем сегменте глаза, конъюнктиве и веках.
Клиренс из плазмы крови кислоты латанопроста составляет 0,40 л/ч/кг; объем распределения незначительный — 0,16 л/кг, что приводит к быстрому периоду полувыведения из плазмы крови (17 мин). После местного применения в офтальмологии системная биодоступность латанопроста составляет 45%. Кислота латанопроста связывается с белками плазмы крови на 87%.
Метаболизм кислоты латанопроста в глазу практически отсутствуюет. Основной метаболизм происходит в печени. Главные метаболиты (1,2-динор и 1,2,3, 4-тетранор) не выявляют или выявляют лишь слабую биологическую активность (исследование у животных) и экскретируются преимущественно с мочой.
Тимолол. Максимальная концентрация тимолола в водянистой влаге достигается приблизительно через 1 ч после местного применения глазных капель. Часть дозы абсорбируется системно; максимальная концентрация в плазме крови составляет 1 нг/мл и достигается через 10–20 мин после местного применения по одной капле в каждый глаз 1 раз в сутки (300 мкг/сут). Период полувыведения тимолола из плазмы крови составляет около 6 ч. Тимолол экстенсивно метаболизируется в печени. Метаболиты экскретируются с мочой в виде неизмененного тимолола.
Ксалаком. Фармакологических взаимодействий между латанопростом и тимололом не отмечено, несмотря на повышение концентрации кислоты латанопроста в водянистой влаге почти в 2 раза после применения препарата Ксалаком по сравнению с монотерапией.
Доклинические данные по безопасности.
Профиль офтальмологической и системной безопасности отдельных компонентов препарата хорошо изучен. Не выявлено побочных эффектов со стороны органа зрения при местном введении комбинированного препарата кроликам и при одновременном применении р-ров латанопроста и тимолола. В исследованиях безопасности относительно фармакологии, генотоксичности и канцерогенности каждого компонента не отмечено особых рисков для людей. Латанопрост не влиял на заживление ран роговицы у кроликов, в то время как тимолол ингибировал этот процесс у кроликов и обезьян при назначении чаще чем 2 раза в сутки.
Латанопрост
Системные/офтальмологические эффекты. Офтальмологическую и системную токсичность латанопроста изучали на нескольких видах животных. В целом латанопрост хорошо переносился, с границей безопасности между клинической офтальмологической дозой и системной токсичностью, как минимум, в 1000 раз. Высокие дозы латанопроста, приблизительно в 100 раз превышающие клиническую дозу/кг массы тела, вводили в/в обезьянам (без наркоза) и отмечали повышение частоты дыхательных движений, возможно в связи с кратковременной бронхоконстрикцией. У обезьян при в/в введении латанопроста в дозе до 500 мкг/кг не выявлено значительного влияния на сердечно-сосудистую систему. В исследованиях у животных латанопрост проявлял сенсибилизирующие свойства.
При введении в дозе 100 мгк/глаз/сут кроликам или обезьянам не отмечено токсических эффектов (клиническая доза составляет около 1,5 мкг/глаз/сут). Латанопрост не влияет или влияет незначительно на внутриглазную циркуляцию крови при применении в клинических дозах у обезьян.
В исследованиях продолжительной офтальмологической токсичности при применении латанопроста в дозе 6 мкг/глаз/сут отмечено индуцирование увеличения глазной щели. Этот эффект является обратимым и возникает при применении в дозах выше терапевтических. Этот эффект не отмечали у людей.
Канцерогенность. Исследования канцерогенности на мышах и крысах были отрицательными.
Мутагенность. Латанопрост был отрицательным в обратимом тесте мутаций на бактериях, тесте генной мутации и микронуклеарном тесте у мышей. Хромосомные аберрации отмечали в тесте in vitro с лимфоцитами человека. Подобные эффекты выявляли при применении простагландина F2a естественного простагландина, что указывает на характерный эффект этого класса.
Дополнительные изучения мутагенности in vitro/in vivo непредвиденного синтеза ДНК у крыс были отрицательными и указывали на то, что латанопрост не оказывает мутагенного действия.
Влияние на фертильность. В исследованиях на животных латанопрост не влиял на фертильность самок и самцов. В исследованиях эмбриотоксичности у крыс не выявлено эмбриотоксического влияния при в/в введении латанопроста (в дозах 5, 50 и 250 мкг/кг/сут). Однако латанопрост оказывал эмбриолетальное влияние у кроликов при применении в дозе 5 мкг/кг/сут и выше. Латанопрост выявлял эмбриофетальную токсичность у кроликов, которая характеризовалась повышением частоты позднего спонтанного аборта и преждевременного завершения беременности, а также уменьшением массы плода при в/в введении в дозах, которые в 100 раз превышают дозу для человека.
Тератогенез. Тератогенного потенциала не выявлено.
Тимолола малеат
Канцерогенез. В 2-летнем исследовании тимолола малеата, который вводили перорально крысам, отмечали статистически значимый рост частоты развития феохромоцитомы надпочечников у самцов крыс при применении в дозе 300 мк/кг/сут (приблизительно в 42 000 раз превышает системное влияние, которое отмечают после применения в максимальной рекомендованной офтальмологической дозе у человека). Подобные отличия не выявляли у крыс при пероральном введении доз, которые в 14 000 раз превышают максимальную рекомендованную дозу для человека.
В исследовании при пероральном введении препарата на протяжении жизни у мышей выявляли статистически значимый рост частоты развития доброкачественных и злокачественных опухолей легкого, доброкачественных полипов матки и аденокарциномы молочной железы у самок мышей при введении в дозе 500 мг/кг/сут (приблизительно в 71 000 раз выше рекомендованной офтальмологической дозы для человека), но не выявлено при дозировании 5 или 50 мг/кг/сут (приблизительно в 700 или 7000 раз соответственно большее системное влияние, чем после применения в максимально рекомендованных офтальмологических дозах у человека). В последующих исследованиях на самках мышей, при аутопсии, которая ограничивалась исследованием матки и легких, выявляли статистически значимый рост частоты развития опухоли легкого после применения в дозе 500 мг/кг/сут.
Повышение частоты аденокарциномы молочной железы было связано с повышением уровня пролактина в сыворотке крови, которое отмечали у самок мышей при введении тимолола малеата в дозе 500 мг/кг/сут и не выявляли при дозировании 5 или 50 мг/кг/сут. Рост частоты развития аденокарциномы молочной железы у грызунов связан с применением нескольких других лекарственных средств, которые повышают уровень пролактина в сыворотке крови, но не установлена связь между уровнями пролактина и развитием опухоли молочной железы у людей.
Мутагенез. Тимолола малеат не выявлял мутагенного потенциала при тестировании in vivo (мыши) в микронуклеарном тесте и цитогенетическом анализе (дозы до 800 мг/кг) и in vitro в тесте непластической трансформации клеток (до 100 мкг/мл). В тесте Эймса максимально высокие примененные концентрации тимолола малеата (5000 или 10 000 мкг/планшет) были связаны с развитием статистически значимого роста мутаций в исследуемом штамме ТА100 (в анализе в 7 параллелях), что не отмечали в остальных трех штаммах. В анализе с исследуемым ТА100 штаммом не выявлено дозозависимой связи и соотношение теста к контролю не превышало 2. Коэффициент 2 всегда рассматривается как критерий положительного теста Эймса.
Влияние на фертильность. Изучение репродукции и фертильности у крыс продемонстрировало отсутствие побочного влияния на фертильность самцов и самок при системном влиянии, которое в 21 000 раз превышает влияние при применении в максимальных рекомендованных офтальмологических дозах у человека.
Тератогенез. Изучение тератогенности тимолола малеата у мышей, крыс и кроликов при введении в дозе 50 мг/кг/сут (системное влияние в 7000 раз превышает влияние при применении в максимальных рекомендованных офтальмологических дозах у человека) продемонстрировало отсутствие возникновения фетальной мальформации. Хотя отмечали позднее формирование костей у плода при применении таких доз у крыс, побочного влияния на постнатальное развитие потомства не выявлено. Дозы 1000 мг/кг/сут (системное влияние в 142 000 раз превышает влияние при применении максимальных рекомендованных офтальмологических доз у человека) были тератогенными у мышей и приводили к росту количества спонтанных абортов. Повышение частоты спонтанных абортов также отмечали у кроликов при дозах, которые в 14 000 раз превышают системное влияние, возникающее при применении в максимальных рекомендованных офтальмологических дозах у человека, и в этом случае не выявлено токсического влияния на организм матери.
