Описание

аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — энзима, который регулирует скорость преобразования ГМГ-КоА в мевалонат — предшественник стеролов (в том числе ХС). У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, ненаследственной формой гиперхолестеринемии и смешанными дислипидемиями аторвастатин снижает концентрацию общего ХС, ЛПНП и аполипопротеина В (Апо В). Аторвастатин также снижает концентрацию ЛПОНП и ТГ, а также несколько увеличивает содержание ХС ЛПВП.
Аторвастатин снижает уровень ХС и липопротеинов в плазме крови путем угнетения ГМГ-КоА-редуктазы, синтеза ХС в печени и увеличения количества рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что сопровождается усилением захвата и катаболизма ЛПНП. Аторвастатин уменьшает продукцию ЛПНП, вызывает выраженное и продолжительное увеличение активности рецепторов ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая не поддается стандартной терапии гиполипидемическими средствами.
Первичным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе ХС и клиренсе ЛПНП. Снижение уровня ХС ЛПНП коррелирует с дозой препарата и концентрацией его в организме.
Аторвастатин в дозе 10-80 мг снижал уровень общего ХС (на 30-46%), ХС ЛПНП (на 41-61%), Апо В (на 34-50%) и ТГ (на 14-33%). Этот результат устойчив у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, приобретенной формой гиперхолестеринемии и смешанной формой гиперлипидемии, в том числе и у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом.
У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает уровень общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, Апо В, ТГ и несколько повышает уровень ХС ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает уровень ХС ЛПСП.
У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIа и IIb (по классификации Фредриксона) средний уровень повышения ХC ЛПВП при применении Липримара в дозе 10-80 мг составлял 5,1-8,7% независимо от дозы. Кроме того, отмечалось значимое дозозависимое уменьшение соотношений общий ХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПНП/ХС ЛПВП. Применение аторвастатина снижает риск развития ишемии и смерти у больных с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией (независимо от пола и возраста) прямо пропорционально уровню ХС ЛПНП.
Гетерозиготная родственная гиперхолестеринемия в педиатрии. У мальчиков и девочек в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или тяжелой гиперхолестеринемией аторвастатин в дозе 10-20 мг 1 раз в сутки существенно снижал уровень общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ и Апо В в плазме крови. При этом не было выявлено существенного влияния на рост и половое созревание у мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девочек. Безопасность и эффективность применения в дозах выше 20 мг для лечения детей не изучалась. Влияния продолжительности терапии аторвастатином в детстве на уменьшение заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлено.
Фармакокинетика
Аторвастатин быстро всасывается после перорального приема; его концентрация в плазме крови достигает максимального уровня на протяжении 1-2 ч. Всасывание и концентрация в плазме крови увеличиваются пропорционально дозе препарата. Несмотря на то что при приеме с пищей всасывание препарата уменьшается (максимальная концентрация и AUC — приблизительно на 25 и 9% соответственно), снижение уровня ХС ЛПНП не зависит от того, принимался аторвастатин вместе с пищей или нет. При приеме аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (приблизительно 30% для максимальной концентрации и AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня ХС ЛПНП не зависит от времени приема препарата.
Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 л. Более 98% препарата связывается с белками плазмы крови. Коэффициент соотношения эритроцит/плазма составляет приблизительно 0,25, что свидетельствует о слабом проникновении препарата в эритроциты.
Аторвастатин метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных бета-окисленных продуктов. Ингибирующий эффект препарата относительно ГМГ-КоА-редуктазы приблизительно на 70% реализуется за счет активности циркулирующих метаболитов. Установлено, что аторвастатин является слабым ингибитором цитохрома Р450 ЗА4.
Аторвастатин и его метаболиты выделяются главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако препарат не подвержен существенной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина составляет почти 14 ч, но период ингибиторной активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы благодаря циркулирующим активным метаболитам составляет 20-30 ч. Менее 2% принятой перорально дозы аторвастатина выделяется с мочой.
Концентрация аторвастатина в плазме крови здоровых лиц пожилого возраста (старше 65 лет) выше (приблизительно 40% для максимальной концентрации и 30% — для AUC), чем у молодых людей. Не выявлено различий в эффективности лечения аторвастатином у пациентов пожилого возраста и пациентов других возрастных групп.
Фармакокинетика препарата у детей не изучалась.
Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от концентрации в плазме крови у мужчин (у женщин максимальная концентрация приблизительно на 20% выше, а AUC — на 10% меньше). Однако не выявлено клинически достоверного отличия во влиянии на уровень липидов у мужчин и женщин.
Заболевания почек не влияют на концентрацию препарата в плазме крови или на влияние аторвастатина на уровень липидов, поэтому нет необходимости в коррекции дозы препарата у больных с почечной недостаточностью. Проводившиеся исследования не охватывали пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности; вероятно, гемодиализ существенно не изменяет клиренс аторвастатина, поскольку препарат почти полностью связывается с белками плазмы крови.
Концентрация аторвастатина в плазме крови существенно повышается (максимальная концентрация — приблизительно в 16 раз, AUC — в 11 раз) у больных с циррозом печени алкогольной этиологии.