Описание
Фармакодинамика. Пегаптаниб — это пегилированный, модифицированный олигонуклеотид, селективно связывающийся и обладающий высоким сродством к внеклеточному сосудистому эндотелиальному фактору роста (СЭФР)165, подавляя его активность. СЭФР является секретированным белком, который индуцирует ангиогенез, проницаемость сосудов и воспаление, эти его свойства, как полагают, способствуют прогрессированию неоваскулярной (влажной) формы возрастной макулодегенерации (ВМД). СЭФР165 — изоформа СЭФР, преимущественно вовлеченная в патологический процесс глазной неоваскуляризации. В опытах по селективному ингибированию пегаптанибом, проведенных на животных, установлено его действие на угнетение патологической неоваскуляризации в виде пан-СЭФР-ингибирования; однако Макуген не влиял на нормальную сосудистую сеть, в то время как при пан-ингибировании СЭФР этого эффекта не возникало. У пациентов с ВМД, получавших Макуген, отмечено уменьшения роста среднего общего объема повреждения, величины хороидальной неоваскуляризации (величина ХНВ) и величины просачивания флуоресцеина.
Данные за период исследования на протяжении 2 лет свидетельствуют, что лечение Макугеном следует назначать как можно раньше. В случае длительного предшествующего течения заболевания инициирование и продолжение лечения Макугеном необходимо рассматривать как возможность сохранения полезной остроты зрения глаза. Лечение препаратом Макуген одновременно обоих глаз не исследовали. Безопасность и эффективность препарата Макуген после 2 лет применения не изучены.
Фармакокинетика
Всасывание. У животных пегаптаниб после интравитреального введения всасывается медленно и попадает в системный кровоток. Скорость абсорбции из глаза является фактором, который ограничивает скорость в депонировании препарата у животных и является достоверно такой же у человека. У человека средний уровень кажущегося T1/2 из плазмы крови пегаптаниба в дозе >3 мг (в 10 раз выше рекомендуемой дозы) монокулярной дозы составляет 10±4 дня.
Средняя Cmax препарата в плазме крови определяется с 1-х по 4-е сутки после применения 3 мг монокулярной дозы у людей и составляет 80 нг/мл. Средняя AUC при данной дозе составляет приблизительно 25 мкг/ч/мл. При интравитреальном применении каждые 6 нед пегаптаниб не кумулируется в плазме крови. В дозах <0,5 мг/глаз концентрация в плазме крови пегаптаниба, вероятно, не превышает 10 нг/мл.
Абсолютная биодоступность пегаптаниба после интравитреального введения не оценена у человека, однако она составляет приблизительно 70–100% у кроликов, собак и обезьян.
У животных, получавщих пегаптаниб в дозах <0,5 мг/глаз в оба глаза, концентрация в плазме крови составляла от 0,03 до 0,15% концентрации в стекловидном теле глаза.
Распределение/Метаболизм/Выведение. В исследованиях на животных пегаптаниб распределяется первично в плазме крови и в значительной степени не распределяется в периферических тканях после в/в применения. Через 24 ч после интравитреального введения в оба глаза кроликов радиоактивно меченой дозы пегаптаниба радиоактивность была преимущественно выявлена в стекловидном теле, сетчатке и внутриглазной жидкости. После интравитреального и в/в введения кроликам радиоактивно меченого пегаптаниба Cmax радиоактивности (за исключением глаза при интравитреальной дозе) была выявлена в почке. У кроликов выявлен составляющий нуклеотид 2’-флюороуридин в плазме крови и моче после разовой интравитреальной и в/в дозы радиоактивно меченого препарата. Пегаптаниб метаболизируется эндо- и экзонуклеазами. У кроликов пегаптаниб в основном элиминируется с мочой в виде исходного вещества и метаболитов.
Особые популяции пациентов. Фармакокинетика пегаптаниба подобна у женщин и мужчин, а также у лиц в возрасте от 50 до 90 лет.
Пегаптаниб натрия недостаточно изучен у пациентов с клиренсом креатинина <20 мл/мин. Снижение клиренса креатинина <20 мл/мин может быть связано с 2,3-кратным увеличением AUC пегаптаниба. Для пациентов с клиренсом креатинина >20 мл/мин, получающих рекомендуемую дозу пегаптаниба натрия 0,3 мг, особых рекомендаций не существует. Фармакокинетика пегаптаниба не изучена у пациентов со сниженной функцией печени. Системную экспозицию можно ожидать в пределах хорошо переносимих уровней у пациентов этой группы, ведь 10-кратная доза (3 мг/глаз) хорошо переносилась.