Описание
меропенем — антибиотик класса карбапенемов для парентерального применения, стойкий к действию печеночной дегидропептидазы-1 человека. Меропенем оказывает бактерицидное действие за счет влияния на синтез клеточной стенки бактерий. Легкость, с которой меропенем проникает через клеточную стенку бактерий, высокий уровень стабильности к большинству ?-лактамаз и значительная афинность к белкам, связывающим пенициллин (PBSs), объясняют мощное бактерицидное действие меропенема по отношению к широкому спектру аэробных и анаэробных бактерий.
Бактерицидная концентрация (определенная как 3log10-основание логарифма при двустороннем отсчете числа клеток на протяжении 12-24 ч) составляет 1:2 к бактериостатической концентрации меропенема, исключение — бактерия Listeria monocytogenes, по отношению к которой летальная активность не придерживается.
Было выявлено in vitro и in vivo, что меропенем обладает постантибиотическим эффектом. Антибактериальный спектр меропенема, определяемый in vitro, включает в себя большинство клинически значимых грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробних видов бактерий, а именно:
чувствительные (аэробные грамположительные бактерии) — Bacillus spp., Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium diptheriae, Corynebacterium jeikeium, Enterococcus liquifaciens, Enterococcus hirae, Enterococcus faecalis (исключение ванкомицинрезистентные изоляты), Listeria fytogenes, Lactobacillus spp., Nocardia asteroids, Staphylococcus aureus (штаммы ?-лактамазы, штаммы, не продуцирующие ?-лактамазу, только метициллинчувствительные изоляты), включая Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus epidermidis (метициллинрезистентные), Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus capitis, Staphylococcus cohnii, Staphylococcus xylosus, Staphylococcus warneri, Staphylococcus hominis, Staphylococcus simulans, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus sciuri, Staphylococcus lugdenensis, Staphylococcus saccharolyticus, Streptococcus pneumoniae (чувствительные и стойкие к пенициллину), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus equi, Streptococcus bovis, Streptococcus mitis, Streptococcus mitior, Streptococcus milleri, Streptococcus sanguis, Streptococcus viridans, Streptococcus salivarius, Streptococcus morbillorum, стрептококки группы G, группы F, Rhodococcus equi;
чувствительные (аэробные грамотрицательные бактерии) — Alcaligenes faecalis, Aeromonas hydrophila, Bordetella spp., Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Achromobacter xylosoxidans, Acinetobacter anitratus, Acinetobacter lwoffii, Aeromonas hydrophila, Aeromonas sorbria, Aeromonas caviae, Alcaligenes faecalis, Bordetella bronchiseptica, Brucella melitensis, Campylobacter coli, Campylobacter jejuni, Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Citrobacter koseri, Citrobacter amalonaticus, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Enterobacter sakazakii, Escherichia coli, Escherichia hermannii, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae (ампициллинрезистентные, изоляты, не продуцирующие ?-лактамазу [BLNAR-изоляты]), Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus ducreyi, Helicobacter pylori, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae (включая чувствительные к ?-лактамазе и стойкие к пенициллину и спектиномицину штаммы), Hafhia alvei, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella aerogenes, Klebsiella ozaenae, Klebsiella oxytoca, Moraxella spp., Moraxella catarrhalis (изоляты ?-лактамазы, изоляты, не продуцирующие ?-лактамазу), Morganella morgannii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus penneri, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Providencia alcalifaciens, Yersinia enterocolitica, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas pseudomallei, Pseudomonas acidovorans, Salmonella spp., включая Salmonella enteritidis, Salmonella typhi, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, Serratia rubidaea, Shigella sonnei, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella dysenteriae, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica, Flavobacterium группы II В, Flavobacterium meningosepticum;
чувствительные (анаэробные грамположительные бактерии) — Actinomyces adontolyticus, Actinomyces odontolyticus, Actinomyces meyeri, Anaerobic streptococcus, Bacteroides-Prevotella-Porphyromonas spp., Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides variabilis, Bacteroides pneumosintes, Bacteroides coagulans, Bacteroides uniformis, Bacteroides distasonis, Bacteroides jvatus, Bacteroides thetaiotao-micron, Bacteroides eggerthii, Bacteroides capsillosis, Bacteroides bucclis, Bacteroides corporis, Bacteroides gracilis, Bacteroides asaccharolyticus, Bacteroides splanchnicus, Bacteroides ureolyticus, Bacteroides levii, Prevotella melaninogenica, Prevotella intermedia, Prevotella bivia, Prevotella splanchnicus, Prevotella oralis, Prevotella disiens, Prevotella rumenicola, Prevotella ureolyticus, Prevotella oris, Prevotella buccae, Prevotella denticola, Prevotella levii, Porphyromonas asaccharolyticus, Bifidobacterium spp., Bilophilia wadswortha, Clostridium perfringens, Clostridium bifermentans, Clostridium ramosum, Clostridium sporogenes, Clostridium difficile, Clostridium cadaveris, Clostridium sordellii, Clostridium butyricum, Clostridium clostridiiformis, Clostridium innocuum, Clostridium subterminale, Clostridium tertium, Citrobacter freundii, Eubacterium lentum, Eubacterium aerofaciens, Fusobacterium mortiferum, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium varium, Mobiluncus spp.; Mobiluncus curtisii, Mobiluncus mulieris, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus saccharolyticus, Peptostreptococcus species, Peptococcus saccharolyticus, Peptococcus asaccharolyticus, Peptococcus magnus, Peptococcus prevotii, Propionibacterium avidium, Propionibacterium granulosum;
с промежуточным уровнем чувствительности (аэробные грамположительные бактерии) — Enterococcus avium, Corynebacterium jeikeium;
с промежуточным уровнем чувствительности (аэробные грамотрицательные бактерии) — Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Pseudomonas stutzeri, Stenotrophomonas maltophilia;
с промежуточным уровнем чувствительности (анаэробные грамположительные бактерии) — Propionibacterium acnes;
стойкие Stenotrophomonas maltophilia, Enterococcus faecium и метициллинрезистентные стафилококки.
В/в инфузия в течение 30 мин одной дозы препарата Мезонекс здоровым добровольцам обусловливает максимальную концентрацию в плазме крови около 23 мкг/мл для дозы 500 мг и 49 мкг/мл для дозы 1 г.
Однако нет абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости между введенной дозой и максимальной концентрацией или AUC. Более того, отмечали снижение плазменного клиренса с 287 до 205 л/мин при повышении доз от 250 мг до 2 г.
В/в болюсная инъекция в дозе 1 г меропенема на протяжении 2, 3 и 5 мин здоровым добровольцам обусловливает максимальную концентрацию в плазме крови, равную около 110, 91 и 94 мкг/мл соответственно.
В/в болюсная инъекция на протяжении 5 мин одной дозы меропенема здоровым добровольцам обусловливает максимальную концентрацию в плазме крови, которая равняется приблизительно 52 мкг/мл для дозы 500 мг и 112 мкг/мл для дозы 1 г.
Через 6 ч после в/в введения препарата в дозе 500 мг уровень меропенема в плазме крови снижается до 1 мкг/мл и ниже.
При введении многократных доз с интервалом 8 ч у пациентов с нормальной функцией почек кумуляции меропенема не отмечают. У пациентов с нормальной фукцией почек период полувыведения составляет около 1 ч. Связывание с белками плазмы крови — около 2%.
Около 70% в/в введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде в течение 12 ч, после чего дальнейшая экскреция с мочой незначительна.
Концентрация меропенема в моче, превышающие 10 мкг/мл, поддерживается на протяжении 5 ч после введения препарата в дозе 500 мг. При режимах введения 500 мг каждые 8 ч или 1 г каждые 6 ч кумуляции меропенема в плазме крови и моче не отмечали.
У здоровых добровольцев с нормальной функцией почек единственный метаболит меропенема микробиологически неактивен.
Мезонекс хорошо проникает в большинство жидкостей и тканей организма, в том числе в цереброспинальную жидкость больных бактериальным менингитом, достигая концентрации, превышающей необходимую для угнетения большинства бактерий.
После однократного в/в введения дозы Мезонекса наиболее высокая средняя концентрация меропенема была отмечена в жидкостях и тканях организма через 1 ч (0,5-1,5 ч) после начала введения (табл. 1).
Таблица 1
Ткань
Доза (г) в/в инъекций/инфузий
Количество образцов
Среднее значение
(мкг/мл или мкг/г)*
Граница (мкг/мл или мкг/г)
Эндометрий
0,5
7
4,2
1,7-10,2
Миометрий
0,5
15
3,8
0,4-8,1
Яичник
0,5
8
2,8
0,8-4.8
Шейка
0,5
2
7,0
5,4-8,5
Фаллопиевы трубы
0,5
9
1,7
0,3-3,4
Кожа
0,5
22
3,3
0,5-12,6
Интерстициальная жидкость**
0,5
9
5,5
3,2-8,6
Кожа
1,0
10
5,3
1,3-16,7
Интерстициальная жидкость**
1,0
5
26,3
20,9-37,4
Ободочная кишка
1,0
2
2,6
2,5-2,7
Желчь
1,0
7
14,6 (3 г)
4,0-25,7
Желчный пузырь
1,0
1
—
3,9
Перитонеальная жидкость
1,0
9
30,2
7,4-54,6
Легкие
1,0
2
4,8 (2 г)
1,4-8,2
Слизистая оболочка бронхов
1,0
7
4,5
1,3-11,1
Мышцы
1,0
2
61 (2 г)
5,3-6,9
Фасция
1,0
9
8,8
1,5-20
Сердечный клапан
1,0
7
9,7
6,4-12,1
Миокард
1,0
10
15,5
5,2-25,5
Цереброспинальная жидкость (воспалительные изменения)
20 мг/кг***
40 мг/кг****
8
5
1,1 (2 г)
3,3 (3 г)
0,2-2,8
0,9-6,5
Цереброспинальная жидкость ЦСЖ (заболевания невоспалительного характера )
1,0
4
0,2 (2 г)
0,1-0,3
*За 1 ч, если не назначено иначе.
**Как указано на этикетке.
***Детям в возрасте от 5 мес до 8 лет.
****Детям в возрасте от 3 мес до 15 лет.
Исследование, проведенное у детей, показало, что фармакокинетика препарата Мезонекс у детей не отличается от таковой у взрослых.
Период полувыведения меропенема у детей в возрасте до 2 лет составляет приблизительно 1,5-2,3 ч, отмечают линейную фармакокинетику в диапазоне доз 10, 20 и 40 мг/кг, максимальная концентрация в плазме крови и значение AUC подобны значениям у здоровых взрослых добровольцев после доз 500 мг, 1 и 2 г соответственно.
Исследование фармакокинетики у больных с почечной недостаточностью показало, что клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина. У таких больных необходимо корригировать дозу.
Исследование фармакокинетики у пациентов пожилого возраста показало снижение клиренса меропенема, связанное с возрастом.
Исследование фармакокинетики у пациентов с заболеванием печени показало, что заболевания печени не влияют на фармакокинетику меропенема.
