Описание

механизм действия. Мифамуртид (мурамила трипептид фосфатидилэтаноламин, MTP-PE) — полностью синтетическое производное мурамилового дипептида (MDP), наименьшего естественного компонента клеточных стенок Mycobacterium spp., который оказывает иммуностимулирующее действие. Он проявляет иммуностимулирующий эффект, аналогичный таковому естественного MDP, с дополнительным преимуществом в более длительном периоде полураспада в плазме крови. Мепакт является липосомальной формой, специально предназначенной для целевого попадания в макрофаги in vivo путем в/в инфузии.
Фармакодинамика. MTP-PE — специфический лиганд N0D2, рецептор, который присутствует в основном на моноцитах, дендритных клетках и макрофагах. MTP-PE — мощный активатор моноцитов и макрофагов. Активация макрофагов человека Мепактом связана с производством цитокинов, включая фактор некроза опухоли (TNF-α), интерлейкина-1 (IL-LP), IL-6, IL-8 и IL-12 и молекул адгезии, в том числе лимфоцитарного функционального антигена-1 (LFA-1) и межклеточных молекул адгезии I (ICAM-I). In vitro моноциты человека убивали аллогенные и аутологичные опухолевые клетки (в том числе меланомы, карциномы яичников, толстой кишки и почек), но не выявили токсического влияния в отношении нормальных клеток.
Применение Мепакта in vivo привело к торможению роста опухоли у животных (мыши, крысы) с моделями метастазов в легкие, рака кожи и печени, фибросаркомой. Значительное повышение выживаемости без прогрессирования заболевания было также продемонстрировано в ходе лечения остеосаркомы и гемангиосаркомы у собак с применением Мепакта в качестве адъювантной терапии. Точный механизм, с помощью которого Мепакт активирует моноциты и макрофаги и стимулирует их противоопухолевое действие у животных и людей, до сих пор неизвестен.
Клиническая безопасность и эффективность. Безопасность липосомального мифамуртида была исследована у более чем 700 пациентов с различными видами и стадиями рака и у 21 здорового взрослого добровольца. Выявлено достоверное повышение общей выживаемости больных с впервые диагностированной низкодифференцированной операбельной остеосаркомой, получавших адекватное лечение препаратом Мепакт в сочетании с комбинированной химиотерапией по сравнению с больными, получавшими только химиотерапию. В ходе рандомизированного исследования III фазы с участием 678 пациентов (в возрасте от 1,4 до 30,6 лет) с впервые диагностированной низкодифференцированной операбельной остеосаркомой высокой степени добавление адъювантного препарата Мепакт к химиотерапии цисплатином или доксорубицином и метотрексатом с/без ифосфамида способствовало снижению относительного риска (ОР) смерти на 28% (p=0,0313; ОР=0,72 [95% доверительный интервал (ДИ): 0,53, 0,97]).
Фармакокинетика. После в/в введения у 21 здорового взрослого добровольца мифамуртид быстро выводится из плазмы крови (в течение нескольких минут), что подтверждается очень низкой концентрацией общего (липосомального и свободного) уровня мифамуртида в плазме крови. Средняя концентрация в плазме составляла 17,0±4,7 нМ, а Cmax — 15,7±3,72 нМ. В отдельном исследовании 14 больных кривые зависимости средней концентрации общего и свободного мифамуртида в плазме крови от времени, которые оценивались после первой и последней инфузии Мепакта (через 11 или 12 нед), были почти полностью соответствующими. Эти данные свидетельствуют о том, что во время лечения не происходит накопления ни общего, ни свободного мифамуртида.
Распределение. Через 6 ч после введения меченых липосом, содержащих 6 мг мифамуртида, радиоактивность была выявлена в печени, селезенке, носоглотке, щитовидной железе и, в меньшей степени, в легких. Липосомы фагоцитировались клетками ретикулоэндотелиальной системы. У 2 из 4 больных с метастазами в легких радиоактивность была связана с накоплением в метастазах.
Метаболизм. Метаболизм липосомального MTP-PE не был изучен у людей.
Выведение. После в/в введения у 21 здорового взрослого добровольца мифамуртид быстро выводился из плазмы крови с периодом полураспада 2,05±0,40 ч. После введения меченых липосом, содержащих мифамуртид, средний период полураспада радиоактивного меченого материала был двухфазным с α-фазой около 15 мин, а конечный T½ составлял около 18 ч.
Доклинические данные. У чувствительных видов (кролики и собаки) наивысшая суточная доза липосомального мифамуртида, которая не вызывает побочных эффектов, составляет 0,1 мг/кг (1,2 и 2 мг/м2 соответственно). Максимальный безопасный уровень препарата Мепакт для животных примерно соответствует 2 мг/м2 рекомендуемой дозы для человека.
Данные исследования на животных (собаки 6-месячного возраста), которым ежедневно в/в вводили Мепакт в дозе до 0,5 мг/кг (10 мг/м2), показали, что порог явной токсичности в 8–19 раз выше, чем рекомендуемая клиническая доза для людей.
Основные токсические эффекты, связанные с высокими суточными и кумулятивными дозами препарата Мепакт, являются усиленным проявлением известных фармакологических свойств препарата: лихорадка, признаки выраженной воспалительной реакции в виде синовита, бронхопневмония, перикардит, воспалительный некроз печени и костного мозга. Отмечались также: кровотечение и удлинение времени свертывания крови, инфаркт, морфологические изменения стенок мелких артерий, отек, перегрузка ЦНС, незначительное влияние на сердечную деятельность, легкая гипонатриемия.
Препарат Мепакт не проявлял мутагенных свойств и не вызывал тератогенных эффектов у животных (крысы, кролики). Исследования показали появление эмбриотоксического эффекта в дозах, токсичных для матери. Нет результатов исследования общей токсичности, которые указывали бы на негативное воздействие на мужскую или женскую репродуктивную систему.
Специальные исследования относительно репродуктивной функции, перинатальной токсичности и канцерогенного потенциала не проводились.