Описание

Фармакодинамика. Паклитаксел является антимитогеном растительного происхождения, действующей на микротрубочковий аппарат клетки. Он стимулирует образование микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризации. Вследствие этого нарушается структура и функционирование сети микротрубочек, что важно для жизненных функций клетки (митоз). Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или «связь» микротрубочек на протяжении клеточного цикла, а также множественных «звезд» из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика. После введения наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазм (Плазма — жидкая часть крови, в которой находятся форменные элементы (эритроциты, лейкоциты, Тромбоциты). По изменениям в составе плазмы крови диагностируются различные заболевания (ревматизм, сахарный диабет и т.д.) . Из плазмы крови готовят лекарственные препараты) и крови.
Фармакокинетика паклитаксела изучали после введения препарата в дозах 135 мг / м ^ 2 и 175 мг / м ^ 2 в течение 3 и 24 часов. Средняя продолжительность периода полувыведения при терминальной фазы составляла 3,0-52,7 часа, а средний общий клиренс в организме — 11,6-24,0 л / ч / м ^ 2. Наблюдалась тенденция к снижению общего клиренса паклитаксела в организме при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объем распределения паклитаксела составлял 198-688 л / м ^ 2, что свидетельствует о широком экстраваскулярный распределение и (или) связывания с тканями. При инфузиях продолжительностью 3 часа фармакокинетика паклитаксела имела нелинейный характер. При увеличении доз на 30% (с 135 мг / м ^ 2 до 175 мг / м ^ 2) максимальная концентрация (С_max) и площадь под кривой «концентрация — время» (AUC_0-_a) увеличились соответственно на 75% и 81%.
Колебания уровней системной экспозиции паклитаксела во время разных курсов терапии были минимальными. Кумуляции паклитаксела при многократных курсах лечения не было зафиксировано.
Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что 89-98% паклитаксела связывается с белками плазмы. Введение циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенилгидрамину не влияет на связывание паклитаксела с белками.
Метаболизм паклитаксела у человека еще не полностью изучен. С мочой в неизмененном виде выводится от 1,3% до 12% введенной дозы, что свидетельствует об интенсивном внепочечный клиренс. Паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени и выводится, главным образом, с фекалиями — до 70%. Метаболизм паклитаксела происходит при участии изоферментов системы цитохрома Р_450. На сегодня известны 11 метаболитов паклитаксела. Из них охарактеризованы 6a-гидроксипаклитаксел (26% введенного препарата), 3′-р-дигидроксипаклитаксел (2%) и 6a-3′-р-гидроксипаклитаксел (6%). Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и CYP2C8 и CYP3A4 одновременно. Метаболиты обладают меньшей цито-и миелотоксичность сравнению с самим препаратом. Влияние нарушений функций почек и печени на метаболизм паклитаксела при 3-часовых инфузиях формально не изучался. Фармакокинетические показатели у одного пациента, который нуждался гемодиализа и применял паклитаксел в дозе 135 мг / м ^ 2 путем 3-часовых введений, не отличались от показателей у пациентов с нормальной функцией почек.