Описание

Фармакодинамика. Нолипрел Би-Форте — это комбинация ингибитора АПФ периндоприла аргинина и сульфонамидного диуретика индапамида. Фармакологическое действие препарата обусловлено свойствами каждого компонента (периндоприла и индапамида) и их аддитивным синергизмом.Нолипрел Би-Форте снижает систолическое и диастолическое давление у пациентов с АГ любого возраста как в положении лежа, так и в положении стоя. Антигипертензивное действие препарата является дозозависимым.Мультицентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование PICXEL, в котором проводилась оценка влияния комбинации периндоприла и индапамида на гипертрофию левого желудочка по сравнению с эналаприлом при монотерапии (по результатам эхо-КГ), доказало преимущества комбинации периндоприла и индапамида относительно снижения индекса массы левого желудочка (по результатам эхо-КГ) и снижения АД по сравнению с эналаприлом при монотерапии.В исследовании PICXEL гипертензивные пациенты с гипертрофией левого желудочка (с индексом массы левого желудочка >120 г/м2 у мужчин и >100 г/м2 у женщин) были рандомизированы на две группы: пациенты 1-й группы принимали 2 мг периндоприла терт-бутиламина (эквивалентно 2,5 мг периндоприла аргинина)+0,625 мг индапамида, 2-й — принимали 10 мг эналаприла 1 раз в сутки в течение года. Дозы были адаптированы в соответствии с показателями АД: периндоприла терт-бутиламин до 8 мг (эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина) и индапамида до 2,5 мг, или эналаприла до 40 мг 1 раз в сутки. Продолжили принимать препараты в начальной дозе 34% пациентов в группе периндоприл + индапамид (2 мг периндоприла и 0,625 мг индапамида) и 20% пациентов в группе эналаприла (10 мг).В конце лечения индекс массы левого желудочка снизился значительно больше у пациентов, которые получали периндоприл + индапамид (–10,1 г/м2), чем в группе эналаприла (–1,1 г/м2). Различие между двумя группами было –8,3 (95% CI (–11,5; –5,0), p<0,0001).Наиболее эффективно индекс массы левого желудочка снижался при приеме 8 мг периндоприла терт-бутиламина (эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина) и 2,5 мг индапамида.АД более эффективно снизилось в группе периндоприл/индапамид: различие среднего значения снижения АД между двумя группами пациентов составила для систолического давления — 5,8 мм рт. ст. (95% CI (–7,9; –3,7), p<0,0001) и –2,3 мм рт. ст. (95% CI (–3,6; –0,9), p=0,0004) для диастолического давления с преимуществом для периндоприла/индапамида.Периндоприл — ингибитор АПФ, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II (сосудосуживающую субстанцию), стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников и стимулирует распад брадикинина (вазодилатирующую субстанцию) до неактивных гептапептидов.Ингибирование АПФ приводит к снижению секреции альдостерона, повышению активности ренина в плазме крови и снижению ОПСС благодаря преимущественному влиянию на сосуды мышц и почек. При этом не отмечали задержку воды и солей и рефлекторную тахикардию при продолжительном лечении.Периндоприл снижает АД также у пациентов с нормальным и низким уровнем ренина в плазме крови. Периндоприл действует посредством своего активного метаболита периндоприлата. Другие метаболиты неактивны.Периндоприл снижает работу сердца посредством:•вазодилататорного действия на вены (возможно через изменения в метаболизме простагландинов): снижение преднагрузки;•снижения ОПСС: снижение постнагрузки на сердце.Результаты многочисленных исследований, проведенных при участии пациентов с сердечной недостаточностью, доказали, что применение периндоприла приводит к:•снижению давления наполнения левого и правого желудочков;•снижению ОПСС;•повышению минутного сердечного выброса и улучшению сердечного индекса;•повышению кровотока в миокарде.Значительно улучшаются показатели тестов с физической нагрузкой.Периндоприл эффективно снижает АД при АГ любой степени: мягкой, умеренной и тяжелой; снижение систолического и диастолического АД выявляют как в положении лежа, так и в положении стоя.Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4–6 ч после приема однократной дозы и сохраняется более 24 ч.Периндоприл имеет высокий уровень окончательного блокирования ингибитора АПФ — около 80% через 24 ч после приема.У пациентов, которые ответили на лечение, нормализация АД происходит в течение месяца и сохраняется без появления тахифилаксии.Прекращение лечения не сопровождается эффектом отмены.Результаты клинических исследований доказали, что периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами, восстанавливает эластичность крупных артерий, корректирует гистоморфометрические изменения резистентности артерий и уменьшает гипертрофию левого желудочка. При необходимости присоединение тиазидного диуретика приводит к дополнительному синергизму.Комбинация ингибитора АПФ и тиазидного диуретика снижает риск возникновения гипокалиемии, что вероятно при назначении диуретика при монотерапии.Индапамид — сульфонамидный диуретик с индоловым кольцом, имеющий фармакологическое сродство к тиазидным диуретикам.Индапамид ингибирует реабсорбцию натрия в кортикальном слое почек. Это повышает экскрецию натрия и хлоридов, в меньшей степени — экскрецию калия и магния, повышая таким образом диурез. Этот механизм обеспечивает антигипертензивное действие при незначительном диуретическом эффекте.Антигипертензивное действие индапамида при монотерапии длится 24 ч и связано с повышением эластичности артерий и снижением резистентности артериол и ОПСС.Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.При превышении рекомендованной дозы терапевтический эффект тиазидов и тиазидоподобных диуретиков не повышается, в то время как количество побочных эффектов возрастает. Если лечение недостаточно эффективно, повышать дозу не рекомендуется.Более того, как было показано в исследованиях разной продолжительности (короткой, средней и длинной) при участии пациентов с АГ, индапамид:•не влияет на метаболизм липидов (ТГ, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП);•не влияет на метаболизм углеводов, даже у больных с АГ и сахарным диабетом.Фармакокинетика. Фармакокинетические параметры периндоприла и индапамида в составе препарата Нолипрел Би-Форте не отличаются от таковых периндоприла и индапамида как монопрепаратов.Периндоприл. После перорального приема периндоприл быстро всасывается, Cmax достигается через 1 ч. T1/2 периндоприла из плазмы крови составляет 1 ч.Периндоприл является пролекарством. 27% принятой дозы периндоприла попадает в кровоток в виде активного метаболита периндоприлата. Кроме активного периндоприлата периндоприл образует еще 5 неактивных метаболитов. Cmax периндоприлата в плазме крови достигается через 3–4 ч.Поскольку прием пищи тормозит преобразование периндоприла в периндоприлат, а следовательно снижается и его биодоступность, то периндоприла аргинин рекомендуется принимать перорально в однократной суточной дозе утром до еды.Существует линейная взаимосвязь между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.Объем распределения несвязанного периндоприлата составляет около 0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови составляет 20%, в основном с АПФ-ферментом, но является дозозависимым. Периндоприлат выводится с мочой, T1/2 несвязанного периндоприлата составляет около 17 ч. Состояние равновесия достигается через 4 сут.Выведение периндоприлата уменьшается у пациентов пожилого возраста и у больных с сердечной или почечной недостаточностью. Пациентам с почечной недостаточностью необходимо адаптировать дозу в зависимости от степени нарушения функции почек (клиренса креатинина).Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.Кинетика периндоприла изменяется у больных циррозом печени: печеночный клиренс основной молекулы снижается вдвое. Однако количество образующегося периндоприлата не уменьшается. Следовательно, для таких больных нет необходимости в подборе дозы.Индапамид. Индапамид быстро и полностью всасывается в ЖКТ. Cmax в плазме крови достигается приблизительно через 1 ч после перорального приема. Связывание с протеинами плазмы — 79%. T1/2 составляет 14–24 ч (в среднем 18 ч). При регулярном приеме кумуляции не возникает.Индапамид выводится с мочой (70% принятой дозы) и калом (22%) в виде неактивных метаболитов.У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры не меняются.