Описание

Фармакодинамика. Оксалиплатин является антинеопластическим лекарственным средством, относящимся к новому классу соединений на основе платины, содержит комплекс атома платины с 1,2-диаминоциклогексаном (DACH) и оксалатной группой.
Оксалиплатин представляет собой отдельный энантиомер, цис-[оксалато(транс-1-1-1,2-DACH)платина].
Оксалиплатин как in vitro, так и in vivo демонстрирует широкий спектр противоопухолевой активности, основанной на цитотоксичности, в разных моделях систем опухолей, включая модели рака ободочной и прямой кишки у человека. Оксалиплатин также демонстрирует in vitro и in vivo активность в разных резистентных к цисплатину моделях.
Отмечают синергическое цитотоксическое действие в комбинации с 5-фторурацилом как in vitro, так и in vivo.
Исследование механизма действия оксалиплатина показывает, что водные производные, образующиеся вследствие биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК с образованием как между-, так и внутрицепочечных поперечных связей, что приводит к нарушению синтеза ДНК и обусловливает цитотоксическое и противоопухолевое действие.
У пациентов с метастазирующим колоректальным раком сообщалось об эффективности оксалиплатина (85 мг/м2 каждые 2 нед) в комбинации с 5-фторурацилом/фолиновой кислотой в ходе 3 клинических исследований.
Два рандомизированных клинических исследования терапии первой линии и при участии пациентов, получавших лечение ранее, продемонстрировали значительно более высокую скорость реакции и более длительный период ремиссии/время до прогрессирования заболевания по сравнению с пациентами, которые применяли только 5-фторурацил/фолиновую кислоту.
Фармакокинетика. Фармакокинетика отдельных активных компонентов не изучалась.
Что касается фармакокинетики платины, то в конце 2-часовой инфузии 15% введенной платины выявляли в системном кровотоке, 85% быстро распределяется в тканях или выводится с мочой. Необратимое связывание с эритроцитами и белками плазмы крови обеспечивает значение Т½ в матриксах, близкое к естественному жизненному циклу эритроцитов и альбумина плазмы крови. Не отмечали кумуляции в ультрафильтрате плазмы крови после введения препарата в дозе 85 мг/м2 каждые 2 нед или 130 мг/м2 каждые 3 нед, и фаза плато достигалась в матриксах в 1-м цикле. Вариабельность для разных пациентов или одного и того же пациента низкая.
Платина выводится с мочой в течение 48 ч после введения.
К 5-му дню около 54% общей дозы выводится с мочой и <3% — с калом. Значительное снижение клиренса с 17,6±2,18 л/ч до 9,95±1,91 л/ч при нарушении функции почек отмечали вместе со статистически значимым уменьшением объема распределения с 330±40,9 до 241±36,1 л. Влияние тяжелого нарушения функции почек на клиренс платины не изучали. Оксалиплатин подвергается значительной биотрансформации в организме; лекарственное средство в неизмененном виде не было выявлено в ультрафильтрате плазмы крови после окончания 2-часовой инфузии. Отдельные цитотоксические продукты биотрансформации, в частности монохлор-, дихлор- и диаквапроизводные DACH-платины, идентифицированы в системном кровотоке наряду с неактивными конъюгатами.