Описание

Фармакодинамика. Антинеопластическое средство оксалиплатин (цис-[оксалато(транс-l-1, 2-диаминоциклогексан) платина]) относится к новому классу соединений платины, в которых атом платины образует комплекс с 1,2-диаминоциклогексаном (DACH) и оксалатной группой. Оксалиплатин является энантиомером. Оксалиплатин оказывает цитотоксическое действие in vitro и противоопухолевое действие in vivo в отношении широкого спектра тестовых систем, в частности моделей колоректального рака человека. Продемонстрирована активность оксалиплатина in vitro и in vivo в отношении различных моделей рака, резистентных к цисплатину.
При комбинированном применении оксалиплатина и 5-фторурацила (INN — fluorouracilum) in vitro и in vivo наблюдается синергический цитотоксический эффект.
Механизм действия оксалиплатина окончательно не выяснен, однако исследования показали, что водные дериваты, которые образуются при биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК и вызывают формирование межнитевых и внутринитевых сшивок в ДНК, вследствие чего нарушается синтез ДНК и наблюдается цитотоксический и противоопухолевый эффекты.
Фармакокинетика. Фармакокинетика отдельных активных метаболитов не исследовалась. Фармакокинетические показатели для ультрафильтрованной платины (смеси всех несвязанных, активных и неактивных соединений платины) после 2-часовой инфузии оксалиплатина в дозе 130 мг/м2 поверхности тела каждые 3 нед (1–5 курсов) или в дозе 85 мг/м2 поверхности тела каждые 2 нед (1–3 курса) приведены в таблице.

Доза Cmax, мкг/мл AUC0-48, мкг·ч/мл AUC, мкг·ч/мл t1/2α, ч t1/2β, ч t1/2γ, ч Vss, л Клиренс, л/ч
85 мг/м2
Средние показатели 0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,4
Стандартное отклонение 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35
130 мг/м2
Средние показатели 1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,1
Стандартное отклонение 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07

Примечания: Сmax — максимальная концентрация в плазме крови, Vss — объем распределеления в равновесном состоянии, t1/2 — период полувыведения (в α-, β- или γ-фазе).
В конце 2-часовой инфузии 15% введенной платины находится в системном кровообращении, а 85% быстро распределяется в тканях или выводится с мочой. Вследствие необратимого связывания с эритроцитами и альбумином плазмы крови периоды полувыведения платины в этих соединениях близки к времени естественного обновления эритроцитов и альбумина плазмы крови. При введении оксалиплатина каждые 2 нед в дозе 85 мг/м2 поверхности тела или каждые 3 нед в дозе 130 мг/м2 поверхности тела кумуляции платины в ультрафильтрате плазмы крови не наблюдается, а равновесное состояние достигается уже после первого курса терапии. Индивидуальная и межиндивидуальная вариабельность фармакокинетических показателей обычно небольшая.
Биотрансформация in vitro считается результатом бесферментной деградации. Нет признаков цитохром Р450-опосредованного метаболизма диаминоциклогексанового кольца.
В организме человека оксалиплатин интенсивно биотрансформируется. После окончания 2-часовой инфузии препарата неизмененный оксалиплатин не определяется в ультрафильтрате плазмы крови. В системном кровообращении были идентифицированы несколько цитотоксических продуктов биотрансформации оксалиплатина, в частности монохлор-, дихлор- и диакво-DACH соединения платины. Позднее также выявляются неактивные конъюгаты платины.
Платина экскретируется преимущественно с мочой (за 5 сут 54% дозы выводится с мочой и <3% с калом). Большая часть платины выводится на протяжении 48 ч после введения препарата. У больных с нарушением функции почек клиренс платины значительно ниже, чем у пациентов с неизмененной функцией почек (9,95±1,91 л/ч по сравненеию с 17,6±2,18 л/ч). Кроме того, у них статистически значимо меньше объем распределения (241±36,1 л по сравнению с 330±40,9 л). Клиренс платины у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек не исследовался.