Описание
Фармакодинамика. Паклитаксел является антимитогеном растительного происхождения, который действует на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризацию. Вследствие этого нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочковых сетей, важный для функции клеток на этапах интерфазы и митоза. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или связок микротрубочек на протяжении клеточного цикла, а также множественных «звезд» из микротрубочек во время митоза.Фармакокинетика. После в/в введения отмечают двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови. Фармакокинетику паклитаксела изучали после вливания препарата в дозах 135 мг/м2 и 175 мг/м2 на протяжении 3 и 24 ч. Средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляла 3,0–52,7 ч, а средний общий клиренс из организма — 11,6–24,0 л/ч·м2. Вероятно, общий клиренс паклитаксела из организма снижается при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объем распределения паклитаксела составлял 198–688 л/м2, что свидетельствует о широком внесосудистом распределении и/или связывании с тканями. При инфузии продолжительностью 3 ч фармакокинетика паклитаксела имела нелинейный характер. При повышении дозы на 30% (с 135 мг/м2 до 175 мг/м2) максимальная концентрация в плазме крови повышалась и AUC увеличилась соответственно на 75 и 81%. После введения паклитаксела в дозе 100 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых в/в инфузий средний показатель максимальной концентрации в крови у 19 больных с саркомой Капоши составлял 1530 нг/мл (диапазон 761–2860 нг/мл), средняя площадь под фармакокинетической кривой — 5619 нг·ч/мл (диапазон 2609–9428 нг·ч/мл), клиренс — 20,6 л/ч·м2 (диапазон 11–38 л/ч·м2), объем распределения — 291 л/м2 (диапазон 121–638 л/м2), а период полувыведения в заключительной фазе — 23,7 ч (диапазон 12–33 ч).Индивидуальные колебания уровня системной экспозиции паклитаксела во время разных курсов терапии были минимальными. Кумуляции паклитаксела при множественных курсах лечения зафиксировано не было.Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что 89–98% паклитаксела связывается с белками плазмы крови. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками плазмы крови.Метаболизм паклитаксела у человека изучен не полностью. С мочой в неизмененном виде выводится 1,3–12,6% введенной дозы, что свидетельствует об экстенсивном внепочечном клиренсе. Вероятно, паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени при участии изоферментов системы цитохрома P450 и выводится главным образом с желчью. После введения паклитаксела, меченного радиоактивным изотопом, 26; 2; 6% радиоактивности выводилось с калом в виде 6
