Описание
на молекулярном уровне эффекты такролимуса предопределяются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), отвечающим за внутриклеточную кумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, таким образом предотвращает транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.
Такролимус представляет собой высокоактивное иммуносупрессивное вещество, угнетающее формирование цитотоксических лимфоцитов, которые в основном отвечают за отторжение трансплантата, снижают активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины -2, -3 и ?-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина -2.
Капсулы такролимуса абсорбируется из ЖКТ; основным местом абсорбции является верхний отдел ЖКТ.
Максимальные концентрации в плазме крови (Сmaх) такролимуса достигают пика (Тmaх) приблизительно через 1-3 ч. У некоторых пациентов препарат абсорбируется на протяжении продолжительного периода, достигая относительно равномерного профиля абсорбции. Среднее значение параметров абсорбции приведено ниже:
Популяция
Дозирование
(мг/кг/сут)
Сmaх
(нг/мл)
Тmaх
(ч)
Биодоступность (%)
Трансплантат печени взрослого человека (равновесная концентрация)
0,30
74,1
3,0
21,8 (±6,3)
Трансплантат печени ребенка
(равновесная концентрация)
0,30
37,0 (±26,5)
2,1 (± 1,3)
25 (±20)
Трансплантат почки взрослого человека (равновесная концентрация)
0,30
44,3 (±21,9)
1,5
20,1 (±11,0)
После перорального применения (0,3 мг/кг/сут) препарата у пациентов с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации достигались на протяжении 3 дней.
У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность Прографа снижалась при пероральном применении препарата после употребления пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также снижение AUC (27%), Сmaх (50%) и увеличение Тmaх (173%) в неразведенной крови. При одновременном применении препарата с пищей снижалась скорость и степень абсорбции Прографа. Выделение желчи не влияет на абсорбцию препарата.
Наблюдается значительная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в неразведенной крови при достижении равновесного состояния, в связи с чем мониторинг минимальных уровней препарата в неразведенной крови может помочь в адекватной оценке системного влияния препарата.
Характер распределения такролимуса после в/в введения можно описать как двухфазный.
В системном кровотоке такролимус в значительной мере связывается с эритроцитами. Соотношение неразведенная кровь/концентрация в плазме крови составляет 20:1. В плазме крови препарат в значительной мере связывается (>98,8%) с белками, в основном с сывороточными альбумином и б-1-кислым гликопротеином.
Такролимус широко распространяется в организме. Равновесный объем распределения (на основе концентраций в плазме крови) — 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе неразведенной крови — 47,6 л.
Такролимус — вещество с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, который оценивается по концентрации препарата в неразведенной крови, — 2,25 л/ч. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почек значение этого параметра — 4,1 и 6,7 л/ч соответственно. У детей с трансплантатом печени значения общего клиренса в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.
Период полувыведение такролимуса является продолжительным и изменчивым. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из неразведенной крови — 43 ч. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения в среднем 11,7 и 12,4 ч соответственно, по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почки.
При использовании in vitro моделей выявлены 8 метаболитов, среди которых только 1 имеет важную иммуносупрессивную активность.
Такролимус в значительной мере метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р450 3А4 изоэнзимом CYP 3A4.
После перорального введения такролимуса, меченного 14С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводилось с калом. Приблизительно 2% выводится с мочой. Меньше 1% неизмененного такролимуса было выявлено в моче и кале, это указывает на то, что такролимус практически полностью метаболизируется до элиминации. Основной путь элиминации — желчь.
