Описание

Фармакодинамика. Алискирен является активным при пероральном введении непептидным мощным селективным ингибитором ренина у человека. Алискирен специфически достигает ренин-ангиотензиновой системы (РAС), блокируя тем самым превращение ангиотензина в ангиотензин I (Ang I) и снижая уровень активности ренина плазмы крови, (Ang I) и ангиотензина II (Аng II).
Ренин выделяется почками в ответ на снижение ОЦК и ренальной перфузии. Это инициирует цикл, вовлекающий РАС и гомеостатическую обратную связь. Ренин расщепляет ангиотензиноген с образованием неактивного декапептида Аng I. Ang I превращается в активный октапептид Аng II с помощью АПФ. Аng II представляет собой мощный вазоконстриктор и обеспечивает высвобождение катехоламинов из мозгового вещества надпочечников и пресинаптических нервных окончаний. Он также усиливает секрецию альдостерона и реадсорбцию ионов натрия. Одновременно эти эффекты приводят к повышению АД. Постоянное повышение уровня Аng II приводит к экспрессии маркеров и медиаторов воспаления и фиброзу, которые обусловливают в результате поражение органа. Аng II также ингибирует высвобождение ренина, что оказывает негативное обратное влияние на систему. Повышение активности ренина плазмы крови в той или иной степени приводит к повышению сердечно-сосудистого риска у пациентов с нормо- или гипотензией.
Все агенты, ингибирующие эту систему, включая ингибиторы ренина, подавляют отрицательную обратную связь, приводя к компенсаторному повышению концентрации ренина в плазме крови. Когда такое повышение возникает при лечении ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина, оно сопровождается повышением уровня активности ренина плазмы крови. Воздействие алискирена нейтрализует эффект обратной связи. В результате при применении алискирена в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами снижается уровень активности ренина плазмы крови, Ang I и Ang II. Лечение препаратом Расилез снижает активность ренина плазмы крови у пациентов с АГ. В клинических испытаниях снижение активности ренина плазмы крови составляло 50–80%. Аналогичное снижение установлено при комбинировании алискирена с другими антигипертензивными препаратами.
АГ
У пациентов Расилез вызывает дозозависимое длительное снижение систолического и диастолического АД. Введение Расилеза в дозах 150 и 300 мг 1 раз в сутки обеспечивает эффективное снижение АД на протяжении 24 ч (преимущество эффект сохраняется ранним утром), при среднем пике необходимого соотношения по диастолическому отклику около 98% при дозе 300 мг. Через 2 нед отмечают 85–90% максимального эффекта снижения АД. Эффект снижения АД сохраняется у пациентов, получавших лечение в течение года, что было установлено в рандомизированных исследованиях. После прекращения лечения АД постепенно возвращается к исходному уровню в течение нескольких недель без проявлений обратного влияния на АД или уровень активности ренина плазмы крови.
В контролируемых исследованиях у получавших лечение пациентов не отмечено проявления гипотензии первой дозы и влияния на уровень пульса. У пациентов с неосложненной АГ, получающих монотерапию препаратом Расилез, редко отмечали избыточную гипотензию (0,1%). Гипотензия также не была распространена (≤1%) при комбинированной терапии с другими антигипертензивными препаратами.
В контролируемых исследованиях эффект снижения АД с помощью Расилеза в комбинации с гидрохлоротиазидом или рамиприлом был аддитивным при хорошей переносимости комбинации. Для комбинации Расилеза с ингибитором АПФ рамиприлом отмечено уменьшение выраженности кашля (как проявление побочного эффекта) по сравнению с рамиприлом (алискирен/рамиприл — 1,8% по сравнению с рамиприлом — 4,7%).
Алискирен в дозе 150 мг также обладает аддитивным эффектом снижения АД и хорошо переносится пациентами с неадекватной реакцией на блокатор кальциевых каналов амлодипин в дозе 5 мг. Эффективность была аналогична таковой при дозе амлодипина 10 мг, но эффект уменьшения отеков был выше у алискирена (алискирен/амлодипин — 2,1% по сравнению с амлодипином — 11,2%). Переносимость при сочетанном применении с блокатором рецепторов ангиотензина вальзартаном была хорошей.
По эффективности снижения АД Расилез подобен антигипертензивным препаратам других классов, включая ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина и блокаторы кальциевых каналов.
Сравнение антигипертензивного эффекта Расилеза и гидрохлоротиазида проводили в 26-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах (с целенаправленным добавлением амлодипина). Через 12 нед монотерапии алискиреном в дозе 300 мг/сут и монотерапии гидрохлоротиазидом 25 мг/сут снижение АД (систолическое/диастолическое) по сравнению с исходным составляло 17,0/12,3 мм рт. ст. для алискирена и 14,4/10,5 мм рт. ст. для гидрохлоротиазида. В конце исследования снижение АД (систолическое/диастолическое) по сравнению с исходным составляло 19,6/14,2 мм рт. ст для алискирена и 17,9/13,0 мм рт. ст. для гидрохлоротиазида.
У пациентов с АГ на фоне сахарного диабета монотерапия Расилезом была эффективной и безопасной. В комбинации с рамиприлом Расилез обеспечивает дополнительное снижение АД. У пациентов с АГ на фоне ожирения, у которых лечение гидрохлоротиазидом было неэффективным, введение в схему лечения Расилеза дает дополнительное снижение АД по сравнению с применением в схеме комбинированной терапии ирбесартана или амлодипина.
Антигипертензивный эффект Расилеза не зависит от возраста, пола, массы тела и расовой принадлежности пациентов.
Фармакокинетика. После перорального введения алискирена максимальная концентрация в плазме крови достигается спустя 1–3 ч. Абсолютная биодоступность алискирена составляет 2,6%. Пища снижает максимальную концентрацию и экспозицию (AUC) алискирена, но минимально влияет на фармакодинамику, так что препарат можно применять независимо от приема пищи. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 5–7 дней после начала приема 1 раз в сутки, равновесный уровень приблизительно в 2 раза выше, чем при начальной дозе.
После перорального применения алискирен обычно системно распределяется. После в/в введения средний объем распределения в равновесном состоянии составляет около 135 л, что указывает на то, что алискирен интенсивно распределяется во внесосудистом пространстве. Связывание алискирена с белками плазмы крови умеренное (47–51%) и не зависит от концентрации.
Средний период полувыведения составляет около 40 ч (34–41 ч). Алискирен выводится в основном в неизмененном виде с калом (91%). Около 1,4% общей пероральной дозы подвергается метаболизму, который осуществляется посредством фермента CYP 3A4. Приблизительно 0,6% дозы после перорального приема выводится с мочой. После в/в введения средний клиренс в плазме крови составляет около 9 л/ч.
Максимальные концентрации и экспозиция (AUC) алискирена возрастают линейно при повышении дозы в диапазоне 75–600 мг.
Особенности фармакокинетики у пациентов с нарушенной функцией почек.
Оценивали фармакокинетику алискирена у пациентов с почечной недостаточностью разной степени. Относительная максимальная концентрация и AUC алискирена у пациентов с нарушением функции почек выше в 0,8–2 раза по сравнению с таковым у здоровых лиц после введения 1 дозы и в равновесном состоянии. С другой стороны, такие изменения не коррелируют с выраженностью нарушения функции почек. Для пациентов со слабым и тяжелым нарушением функции почек не требуется коррекции дозы, однако применение препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек необходимо проводить с особой осторожностью и под строгим контролем.