Описание
Фармакодинамика.
Силденафил является эффективным и селективным ингибитором специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ 5) циклического гуанозин-монофосфата (цГМФ), фермента, отвечающего за расщепление цГМФ.Кроме присутствии фермента в пещеристых теле полового члена, ФДЭ 5 также находится в легочной сосудистой системе. Таким образом, силденафил повышает уровень цГМФ внутри клеток гладких мышц легочных сосудов, в результате чего снижается тонус последних. У пациентов с легочной артериальной гипертензией такое явление может вызвать вазодилатацию легочного сосудистого русла и в меньшей степени-расширение сосудов системного кровообращения.
Исследования in vitro показали, что силденафил является селективным относительно ФДЭ 5. Его влияние значительно сильнее на ФДЭ 5, чем на другие известные фосфодиэстеразы. Его селективность в 10 раз выше, чем для ФДЭ 6, которая вовлечена в фотоперетворювальний путь метаболизма в сетчатке, также есть в 80 раз выше, чем для ФДЭ 1, и в 700 раз выше, чем для ФДЭ 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 11. В частности силденафил обладает более чем в 4000 раз более высокую селективность к ФДЭ 5, чем к ФДЭ 3, цАМФ-специфической изоформы ФДЭ, которая вовлечена в регуляции сердечной сократимости.
Силденафил вызывает незначительные и преходящие снижение системного артериального давления, в большинстве случаев без клинических проявлений. Среднее максимальное снижение значения систолического АД лежа на спине после приема 100 мг препарата внутрь составляло 8,3 мм. рт. в.Соответствующее изменение значения диастолического давления в положении лежа на спине составляло 5,3 мм. рт. в. После длительного применения в режиме 80 мг трижды в сутки здоровым добровольцам-мужчинам максимальной средней изменением от основного уровня значения систолического АД в положении лежа на спине было снижение на 9,0 мм. рт. в. Соответствующее изменение в сторону уменьшения значения диастолического АД в положении лежа на спине составляло 8,4 мм. рт. в.
После длительного применения 80 мг силденафила трижды в сутки пациентами с системной артериальной гипертензией, средней величиной уменьшения значения исходного систолического и диастолического давления было 9,4 мм. рт. в. и 9,1 мм. рт. в. соответственно.
После длительного применения 80 мг силденафила трижды в сутки пациентами с легочной артериальной гипертензией наблюдалось менее выраженное снижение значения систолического и диастолического артериального давления, чем вышеупомянутое (уменьшение в обоих случаях на 2 мм. Рт. Ст.). Это может быть связано с улучшением минутного сердечного выброса, что является вторичным эффектом силденафила, связанным с воздействием на резистентность сосудов бронхов и легких.
Однократное пероральное применение силденафила в дозе 100 мг здоровыми добровольцами не оказывает клинически значимого влияния на показатели ЭКГ. Нет данных о клинически значимое влияние на показатели ЭКГ после длительного применения 80 мг силденафила трижды в сутки пациентами с легочной артериальной гипертензией.
При исследовании гемодинамических эффектов разовой пероральной дозы 100 мг силденафила у 14 пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (ИБС) (> 70% стеноза по крайней мере одной коронарной артерии), значение среднего систолического и диастолического артериального давления в состоянии покоя понижалось на 7% и 6% соответственно по сравнению с первоначальным (основным) уровнем. Среднее значение легочного систолического АД понижалось на 9%. Силденафил не проявил никакого влияния на минутный объем сердца и не снижал движение крови по стенозированным коронарных артериях.
У лиц, которые выполняли оттеночный тест (Farnsworth-Munsell 100) через 1 ч после приема 100 мг силденафила, были обнаружены незначительные и преходящие различия в распознавании цвета (синий / зеленый), эти эффекты исчезали через 2 ч после приема препарата. Возможный механизм такого изменения в распознавании цвета связан с ингибированием ФДЭ 6, которая вовлечена в фотоперетворювальний каскад реакций в сетчатке. Силденафил не влияет на остроту зрения, контрастную чувствительность, показатели электроретинограммы, внутриглазное давление или пупилометрию. В ходе плацебо-контролируемого исследования у пациентов с документально подтвержденной ранней, связанной с возрастом макулярной дегенерацией (n = 9), силденафил (разовая доза 100 мг) не продемонстрировал никаких значимых изменений в проведенном исследовании зрения, а именно: остроты зрения, сетки Амслера, моделирования распознавания цветов светофора, периметру Хамфри и фотостресу (светового удара).
Эффективность у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) Рандомизированное, вдвойне-слепое, плацебо-контролируемое исследование было проведено в 278 пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией, ЛАГ, связанной с диффузным заболеванием соединительной ткани (ДЗСТ), и ЛАГ, что возникшей после хирургического лечения врожденных поражений сердца. Пациенты были рандомизированы в одну из четырех групп лечения: плацебо, силденафил 20 мг, силденафил 40 мг или силденафил 80 мг, три раза в сутки. 277 из 278 рандомизированных пациентов получали менее 1 дозу исследуемого препарата. Исследуемая популяция состояла из 68 (25%) мужчин и 209 (75%) женщин в возрасте в среднем 49 лет (диапазон: 18-81 год) и выходным (основным) значением теста 6-минутной дистанции ходьбы от 100 до 450 м (в среднем — 344 м). В 175 пациентов (63%), привлеченных к исследованию, была диагностирована первичная легочная гипертензия, у 84 (30%) — ЛАГ, связанная с диффузным заболеванием соединительной ткани (ДЗСТ), и в 18 (7%) пациентов — ЛАГ после хирургического лечения врожденных поражений сердца. Большинство пациентов относилось к функциональному класса II по ВОЗ (107,39%) или по МС (HI (health insurance)) (160,58%); меньше пациентов относились к классу И (1, 0,4%) или IV (9 , 3%) на начальном (исходном) уровне. Пациенты с величиной фракции выброса левого желудочка <45% или величине фракции сокращения левого желудочка <0,2 не исследовались. Силденафил (или плацебо) добавлялись к уже существующей терапии пациентов, к которой могла быть включена комбинация антикоагулянтов, дигоксина, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков или кислорода. Использование простациклина, его аналогов и антагонистов рецепторов эндотелина, равно как и добавление аргинина, не допускалось. Пациенты, у которых ранее проводилось неудачное лечение босентаном, были исключены из исследования. Конечной точкой первичной эффективности было изменение значения теста 6-минутной дистанции ходьбы от исходного уровня на 12-й неделе исследования. Статистически достоверное увеличение значения теста 6-минутной дистанции ходьбы наблюдалось во всех 3 группах пациентов, применять силденафил в сравнении со значением в группе плацебо. Рост величины значений теста «6-минутной дистанции ходьбы» для пациентов, получавших силденафил 20 мг, 40 мг и 80 мг составляли 45 м (p <0,0001), 46 м (p <0,0001) и 50 м (p <0,0001) соответственно. Достоверных различий эффекта в зависимости от величины дозы силденафила не было обнаружено. Увеличение дистанции ходьбы было очевидным после 4 недель лечения, и этот эффект удерживался на 8-й и 12-й недели. В среднем результаты лечения последовательно показали увеличение показателей теста 6-минутной дистанции ходьбы во всех группах лечения силденафилом по сравнению с плацебо у всех определенных субпопуляциях на основе демографических показателей, географических территорий, особенностей заболевания (в частности результаты были сходными между группами и этиологией функциональных классов ВОЗ) и выходных параметров (прогулочный тест и гемодинамика). Все пациенты, которые применяли разные дозы силденафила цитрата, имели статистически достоверное снижение значения среднего легочного артериального давления (СЛАТ) по сравнению с теми, кто применял плацебо. У лиц, принимавших дозы 20 мг, 40 мг и 80 мг, обнаружено плацебо-скорректированное уменьшение СЛАТ - 2,7 мм. рт. ст., - 3,0 мм. рт. ст., и - 5,1 мм. рт. в. соответственно. Не выявлено каких-либо различий эффекта между различными дозами силденафила. Улучшение также наблюдалось в значениях легочного сосудистого сопротивления (ЛСС), давления правого предсердия (ТПП) и МОК.Изменения ЧСС и системного артериального давления были незначительными. Снижение величины ЛСО было пропорционально большим по сравнению со снижением величины системного сосудистого сопротивления (ССО). Частота возникновения случаев клинического ухудшения состояния (в частности госпитализации через легочную артериальную гипертензию) подтвердила благоприятную тенденцию в группах лечения силденафилом. В течение 12-недельного периода процент пациентов, получавших дозы 20 мг, 40 мг и 80 мг силденафила и у которых отмечалось улучшение по крайней мере в И функциональном классе по ВОЗ (28%, 36% и 42% лиц соответственно), был больше по сравнению с плацебо (7%). У пациентов, леченных силденафилом, по сравнению с плацебо также наблюдалось улучшение показателей качества жизни, особенно физического функционирования, благоприятная тенденция показателя шкалы диспноэ Борга. Количество лиц, которые должны были применять дополнительно другие классы лекарственных средств для лечения легочной артериальной гипертензии, была выше в группе плацебо (20%) по сравнению с пациентами, применявшие силденафил (13% у пациентов, которые применяли силденафил в дозе 20 мг, 16% у пациентов, которые применяли силденафил в дозе 40 мг и 10% у пациентов, которые применяли силденафил в дозе 80 мг). Эффективность у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) при использовании в комбинации с эпопростенола Исследование было проведено в 267 пациентов с легочной артериальной гипертензией, которая стабилизировалась введением эпопростенола. Были включены пациенты с первичной ЛАГ, с ЛАГ, связанной с диффузным заболеванием соединительной ткани (ДЗСТ), и ЛАГ, возникшей после хирургического лечения врожденных поражений сердца. Пациенты были разделены на четыре группы: плацебо, силденафил 20 мг, силденафил 40 мг и силденафил 80 мг трижды в сутки в комбинации с эпопростенола. Конечной точкой первичной эффективности было изменение значения теста 6-минутной дистанции ходьбы от исходного уровня на 16-й неделе исследования. Статистически достоверное увеличение значения теста 6-минутной дистанции ходьбы наблюдалось в группах пациентов, получавших силденафил, по сравнению со значением в группе, применявшей плацебо. Средние изменения на 16-й неделе по сравнению с исходными данными составили 30,1 м для группы силденафила, по сравнению с 4,1 м для группы, применявшей плацебо, таким образом, разница составляла 26,0 м (95% ДИ: 10,8 , 41,2) (р = 0,0009). Пациенты в группе, применяли силденафил, достигали статистически значимого уменьшения средних показателей легочного артериального давления по сравнению с группой, применявшей плацебо. Средний плацебо-корректируемый лечебный эффект - 3,9 мм. рт. в. отмечен в пользу группы, применявшей силденафил (95% ДИ: -5,7, -2,1) (р = 0,00003). Время к ухудшению состояния (в частности смерть, трансплантация легких, госпитализация через легочную артериальную гипертензию, начало терапии босентаном или изменение доз эпопростенола результате клинического ухудшения состояния), оценен для всех 265 пациентов, был статистически значимо длиннее для пациентов, принимавших силденафил, по сравнению с плацебо (р = 0,0074). Фармакокинетика. Всасывания: Силденафил быстро всасывается. Максимальная концентрация в плазме наблюдается в пределах от 30 до 120 мин (медиана 60 мин) после перорального применения дозы препарата натощак. Средняя абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет 41% (диапазон 25-63%). После перорального применения силденафила трижды в сутки AUC и Cmax возрастают пропорционально дозе в диапазоне доз 20-40 мг. После пероральных доз 80 мг трижды в сутки было выявлено более пропорционально дозе рост концентраций силденафила в плазме крови. Когда силденафила цитрат принимается с пищей, скорость всасывания уменьшается. При употреблении пищи с высокой жирностью средняя задержка Tmax - до 60 мин и среднее сокращение Cmax - до 29%, однако степень абсорбции не нарушается (AUC снижалась на 11%). Распределение. Средний равновесный объем распределения (Vр) для силденафила - 105 л указывает на распределение в тканях. После перорального применения силденафила в дозе 20 мг трижды в сутки величина средней максимальной общей концентрации в плазме крови в постоянном режиме составляла приблизительно 113 нг / мл. Силденафил и его главный циркулирующий метаболит N-десметил - оба примерно на 96% связаны с белками плазмы; в результате чего значение средней максимальной концентрации свободного силденафила в плазме крови составляет 4,52 нг / мл (9,5 нмоль). Связывание с белками не зависит от общей концентрации препарата. При исследовании здоровых добровольцев через 90 мин после введения препарата менее 0,0002% (в среднем 188 нг) введенной дозы находится в сперме пациентов. Метаболизм. Силденафил метаболизируется, главным образом, микросомальных изоферментов печени CYP3A4 (главный путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Основной циркулирующий метаболит является продуктом N-деметилирования силденафила. Этот метаболит, подобно силденафила, имеет избирательность действия до фосфодиэстеразы, его активность in vitro относительно ФДЭ 5 составляет около 50% активности исходного препарата. Концентрация в плазме крови здоровых добровольцев этого метаболита составляет приблизительно 40% концентрации для силденафила. Метаболит N-десметил в дальнейшем метаболизируется с терминальным периодом полувыведения около 4 час. Однако у пациентов с легочной артериальной гипертензией соотношение метаболита UK-103, 320 до силденафила является высшим.Концентрация N-десметил метаболита в плазме крови составляет приблизительно 72% концентрации силденафила после применения 20 мг трижды в сутки (фармакологическое действие метаболита составляла 36% от действия силденафила). Дальнейшее влияние на эффективность не известен. Вывода. Общий клиренс силденафила из организма составляет 41 л / ч с конечным периодом полувыведения 3-5 часа. После как перорального, так и в применения силденафил выводится в виде метаболитов преимущественно с калом (приблизительно 80% назначенной пероральной дозы) и в меньшем количестве - с мочой (примерно 13% назначенной перорально дозы).
