Описание

Фармакодинамика. Тромбопоэтин является основным цитокином, который принимает участие в регуляции мегакариопоэза и образовании тромбоцитов и является эндогенным лигандом для рецепторов тромбопоэтина. Эльтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом рецепторов тромбопоэтина человека и инициирует каскад сигналов, похожих, но не идентичных тем, которые запускаются эндогенным тромбопоэтином, индуцируя пролиферацию и дифференцировку мегакариоцитов из клеток-предшественников в костном мозгу.
Эльтромбопаг отличается от тромбопоэтина по влиянию на агрегацию тромбоцитов. В отличие от тромбопоэтина, эльтромбопаг не усиливает агрегацию нормальных тромбоцитов человека, индуцированную аденозиндифосфатом (АДФ), или индуцирует Р-селективную экспрессию. Эльтромбопаг не является антагонистом агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ или коллагеном.
Фармакокинетика. Фармакокинетические параметры эльтромбопага при применении этого препарата для лечения взрослых пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой такие: при применении препарата в дозе 50 мг/сут Сmax будет составлять 8,01 мкг/мл (6,73; 9,53), а AUC — 108 мкг/ч/мл (88, 134). При применении препарата в дозе 75 мг/сут Сmax составит 12,7 мкг/мл (11,0; 14,5), а AUC — 168 мкг/ч/мл (143, 198).
Абсорбция и биодоступность. Сmax эльтромбопага достигается через 2–6 ч после перорального применения. Сочетанное применение с антацидами и другими продуктами, которые содержат поливалентные катионы, такие как молочные продукты и минеральные добавки, существенно снижает концентрацию эльтромбопага. Абсолютная биодоступность эльтромбопага при назначении человеку не установлена. Базируясь на экскреции с мочой и выводе метаболитов с калом, пероральная абсорбция веществ, связанных с препаратом, после приема разовой дозы в 75 мг эльтромбопага составляет около 52%.
Распределение. Эльтромбопаг большей частью связывается с белками плазмы крови человека (>99,9%), преимущественно с альбумином. Эльтромбопаг является субстратом для белка резистентности рака молочной железы, но не является субстратом для Р-гликопротеина и для транспортных полипептидов органических анионов.
Метаболизм. Эльтромбопаг первично метаболизируется путем расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глутатионом или цистеином. Во время радиологического исследования эльтромбопаг отвечал приблизительно за 64% AUC плазменного радиоактивного углерода. Незначимые метаболиты, полученные в результате глюкуронизации и окисления, каждый из которых отвечает менее чем за 10% плазменной радиоактивности, также были выявлены. Основываясь на данных исследования на человеке с меченным радиоактивным эльтромбопагом, можно ожидать, что около 20% дозы метаболизируется путем окисления. По данным исследования in vitro, было идентифицировано, что изоэнзимы CYP 1A2 и CYP 2C8 ответственны за метаболизм путем окисления, изоэнзимы уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы UGT1A1 и UGT1A3 ответственны за глюкуронизацию и бактерии из нижних отделов ЖКТ могут отвечать за процесс расщепления препарата.
Элиминация. Абсорбированный эльтромбопаг интенсивно метаболизируется. Выводится эльтромбопаг преимущественно с калом (59%), 31% дозы оказывается в моче в виде метаболитов. Неизмененного эльтромбопага в моче не выявлено. Неизмененный эльтромбопаг, который экскретируется с калом, составляет около 20% дозы. Т½ эльтромбопага из плазмы крови составляет около 21–32 ч.
Фармакокинетические взаимодействия. Основываясь на исследованиях с меченным радиоактивным эльтромбопагом, можно утверждать, что глюкуронизация играет незначительную роль в его метаболизме. Клинически значимого медикаментозного взаимодействия с привлечением глюкуронизации нельзя ожидать в связи с ограниченным влиянием индивидуальных UGT энзимов на процесс глюкуронизации эльтромбопага и потенциальных сопутствующих препаратов.
В исследованиях in vitro было показано, что эльтромбопаг не является ингибитором CYP 450 ензимов 1А2, 2А6, 2С19, 2D6, 2E1, 3A4/5 и 4A9/11, но является ингибитором CYP 2C8 и CYP 2C9.
Клинически значимого взаимодействия при сочетанном применении эльтромбопага и субстратов CYP 450, как индукторов, так и ингибиторов, не ожидается.
Данными исследований in vitro было продемонстрировано, что эльтромбопаг является ингибитором транспортеров OATP1B1 и BCRP. Прием эльтромбопага в дозе 75 мг/сут на протяжении 5 дней в сочетании с одноразовым приемом 10 мг розувастатина, который является субстратом для OATP1B1 и BCRP, увеличивает Сmax розувастатина на 103% и AUC — на 55%.
Прием одноразовой дозы эльтромбопага в 75 мг в сочетании с антацидами, которые содержат поливалентные катионы (1524 алюминия гидроксида и 1425 магния карбоната), уменьшает плазменный AUC эльтромбопага и Cmax на 70%.
Прием одноразовой дозы эльтромбопага в 50 мг в сочетании со стандартным высококалорийным завтраком с высоким содержимым жира, включая молочные продукты, уменьшает плазменный AUC эльтромбопага на 59%, а Cmaх — на 65%. Пища с низким содержанием кальция (<50 мг) существенно не влияет на плазменную концентрацию эльтромбопага независимо от содержания жира и калорий. Специальные группы пациентов Почечная недостаточность. Фармакокинетика эльтромбопага изучалась после применения препарата взрослыми пациентами с почечной недостаточностью. После приема разовой 50 мг дозы AUC эльтромбопага уменьшалась на 32% у пациентов с легкой почечной недостаточностью, на 36% — у пациентов с умеренной почечной недостаточностью и на 60% — у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Хотя, как правило, у пациентов с почечной недостаточностью уменьшается плазменная концентрация эльтромбопага, существует значительная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев. У пациентов с почечной недостаточностью необходимо применять эльтромбопаг с осторожностью. Печеночная недостаточность. Фармакокинетика эльтромбопага изучалась после применения препарата у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью. После приема разовой 50 мг дозы AUC эльтромбопага увеличивалась на 41% у пациентов с легкой печеночной недостаточностью, на 93% — у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и на 80% — у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Существует значительная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с печеночной недостаточностью и здоровых добровольцев. Пациентам с печеночной недостаточностью необходимо назначать эльтромбопаг с осторожностью. Расовая принадлежность. По данным результатов фармакокинетического анализа, у пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) монголоидной расы показатели AUC эльтромбопага оказались приблизительно на 87% выше, чем у пациентов других рас (главным образом евпропеоидной), при этом корригирования доз относительно массы тела не проводили. Пол. По данным результатов популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с ИТП женского пола плазменный уровень эльтромбопага по сравнению с таковым у пациентов мужского пола выше приблизительно на 50%.