Описание

Фармакодинамика. Телбивудин (INN — telbivudine — тельбивудин) является синтетическим аналогом нуклеозида тимидина, который обладает активностью по отношению к полимеразе ДНК вируса гепатита В. Телбивудин активно фосфорилируется клеточными киназами до активной трифосфатной формы с внутриклеточными периодом полураспада 14 ч. Телбивудин-5´-трифосфат тормозит полимеразу ДНК вируса гепатита В (обратная транскриптаза), конкурируя с естественным тимидин-5´-трифосфатом. Включение телбивудин-5´-трифосфата в вирусную ДНК вызывает обрыв цепи ДНК, и это тормозит репликацию вируса гепатита В. Телбивудин является ингибитором синтеза как первой нитки вируса гепатита В (50% эффективная концентрация 0,4–1,3 мкмоль), так и другой нитки (50% эффективная концентрация 0,12–0,24 мкмоль). Телбивудин-5´-фосфат в концентрации до 100 мкмоль не ингибировал клеточную ДНК-полимеразу (α, β и γ) клеток человека. Препарат в концентрациях до 10 мкмоль не оказывал существенного токсического эффекта на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК и не увеличивал образования молочной кислоты в условиях in vitro.
Фармакокинетика. Фармакокинетику одно- и многократных доз телбивудина оценивали среди здоровых добровольцев и среди пациентов с хроническим гепатитом В. Фармакокинетика телбивудина в обеих группах была сходна.
У здоровых добровольцев после приема препарата внутрь в однократной дозе 600 мг максимальная концентрация телбивудина в плазме крови составляла 3,69±1,25 мкг/мл (среднее ± среднеквадратическое отклонение) и в среднем достигалась через 2 ч после приема. AUC составляла 26,1±7,2 ч/мл (среднее ± среднеквадратическое отклонение). Индивидуальная вариабельность показателей системного действия (максимальная концентрация, AUC) составляет <30%. Постоянная концентрация в сыворотке крови была достигнута приблизительно через 5–7 сут применения телбивудина кратностью 1 раз в сутки. Абсорбция телбивудина и системное действие на организм не менялись при однократном приеме препарата в дозе 600 мг одновременно с пищей. Связывание телбивудина с белками плазмы крови человека in vitro низкое (около 3,3%). Кажущийся объем распределения после перорального приема превышает общее количество жидкости в организме, что позволяет предположить широкое распределение телбивудина в тканях. Телбивудин распределяется в равных частях между плазмой и клетками крови. При применении меченого 14С-телбивудина у людей метаболиты этого вещества не выявлены. Телбивудин не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментной системы цитохрома Р450 (CYP 450). После достижения максимальной концентрации снижение концентрации телбивудина в плазме крови происходит биэкспоненциально с периодом полувыведения конечной фазы 40–49 ч. Телбивудин выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде. Почечный клиренс телбивудина соответствует нормальной скорости клубочковой фильтрации, что позволяет предположить его выведение в основном путем пассивной диффузии. После приема телбивудина внутрь однократно в дозе 600 мг около 42% дозы выводится с мочой в течение 7 дней. Поскольку доминирующим путем выведения являются почки, пациентам с умеренной или тяжелой дисфункцией почек или находящимся на гемодиалазе необходимо подбирать соответствующий интервал между приемом доз препарата. Характеристика особых групп пациентов Нет существенных различий фармакокинетики телбивудина в зависимости от пола и расы. Изучение фармакокинетики телбивудина у детей и лиц пожилого возраста не проводилось. Пациенты с почечной недостаточностью, находящиеся на гемодиализе. Гемодиализ (продолжительностью до 4 ч) уменьшает системное влияние телбивудина приблизительно на 23%. После проведения коррекции режима дозирования препарата (интервал между приемом доз) в соответствии со значением клиренса креатинина дополнительной коррекции дозы при плановом диализе не требуется. Телбивудин принимают после гемодиализа. Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетику телбивудина после однократной дозы 600 мг исследовали среди пациентов (без хронического гепатита В) с разной степенью печеночной недостаточности. По сравнению со здоровыми лицами фармакокинетика телбивудина не имела существенных отличий у пациентов с печеночной недостаточностью. Результаты этих исследований показали, что для пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.