Описание

эверолимус, ингибитор активации Т-клеток, предотвращает отторжение аллогенного трансплантата на моделях аллотрансплатации грызунов и нечеловекообразных приматов. Он проявляет свое иммуносупрессивное действие путем ингибирования пролиферации Т-клеток, активизированных антигеном и, следовательно, клонального увеличения, управляемого интерлейкинами специфических Т-клеток, например интерлейкином-2 и -15. Эверолимус ингибирует внутриклеточную передачу сигнала, что обычно приводит к пролиферации клеток в случае связывания этих факторов роста T-клеток с их рецепторами. Блокировка этого сигнала эверолимусом вызывает угнетение клеток в стадии G1 клеточного цикла.
На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса подавляется фосфорилирование р70 S6-киназы, стимулируемое фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6-киназы находится под контролем FRAP, эти данные предполагают, что комплекс эверолимус-FKBP-12 связывается и таким образом влияет на функцию FRAP. FRAP — основной регуляторный белок, управляющий метаболизмом клеток, ростом и пролиферацией; таким образом нарушение функции FRAP приводит к угнетению клеточного цикла, вызванного эверолимусом.
Следовательно, эверолимус отличается от циклоспорина по способу действия. На доклинических моделях аллотрансплантации комбинация эверолимуса и циклосоприна более эффективна, чем какого-либо одного из соединений.
Действие эверолимуса не ограничивается T-клетками. Эверолимус полностью подавляет пролиферацию кроветворных и некроветворных клеток, стимулируемых фактором роста, таких как сосудистые клетки гладких мышц. Вследствие пролиферации сосудистых клеток гладких мышц, стимулируемых фактором роста, повреждаются эндотелиальные клетки, что приводит к образованию неоинтимы, играющей главную роль в патогенезе хронического отторжения. Доклинические исследования эверолимуса продемонстрировали ингибирование образования неоинтимы на моделе аллотрансплантата аорты крысы.
Абсорбция. Максимальные концентрации эверолимуса достигались через 1-2 ч после приема пероральной дозы. Концентрации эверолимуса в крови у пациентов, перенесших трансплантацию, пропорциональны дозе 0,25-15 мг. Относительная биодоступность диспергированной таблетки по сравнению с обычной таблеткой составляет 0,90 (90% CI 0,76-1,07), исходя из соотношения AUC.
Влияние приема пищи: при приеме таблеток одновременно с очень жирной пищей максимальная концентрация и AUC эверолимуса снижались на 60 и 16% соответственно. Чтобы минимизировать вариабельность, Сертикан следует принимать или во время еды, или независимо от ее приема.
Распределение. Коэффициент, отражающий соотношение концентрации эверолимуса в крови к концентрации в плазме крови, зависящий от диапазона концентраций 5-5000 нг/мл, составляет 17 и 73%. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 74% у здоровых субъектов и пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Объем распределения, связанный с терминальной фазой у пациентов, перенесших трансплантацию почки, составляет 342±107 л.
Метаболизм. Эверолимус является субстратом для CYP 3A4 и P-гликопротеина. Главными метаболическими путями, идентифицированными у человека, являются моногидроксилирование и O-деалкилирование. Вследствие гидролиза циклического лактона были образованы два главных метаболита. Эверолимус является основным циркулирующим в крови компонентом. Ни один из главных метаболитов не способствует в значительной степени иммуносупрессивной активности эверолимуса.
Выведение. После однократного приема эверолимуса, меченного радиоизотопом, у пациентов, перенесших трансплантацию и получающих циклоспорин, основная часть радиоактивности (80%) выявлена в кале и лишь незначительная часть (5%) — моче. Исходное лекарственное средство не выявлено ни в моче, ни в кале.
Фармакокинетика гомеостаза. Фармакокинетические параметры сопоставимы у пациентов, перенесших трансплантацию почки, и у больных, перенесших трансплантацию сердца, получавших эверолимус дважды в день и циклоспорин в виде микроэмульсии. Гомеостаз достигнут на 4-й день с 2-3-кратным накоплением в уровнях крови по сравнению с воздействием после 1-й дозы. Максимальная концентрация (Cmax) достигалась через 1-2 ч после приема дозы. При приеме дозы 0,75 и 1,5 мг дважды в день Cmax составляла в среднем 11,1±4,6 и 20,3±8,0 нг/мл соответственно, а AUC — 75±31 и 131±59 нг·ч/мл соответственно. При приеме дозы 0,75 и 1,5 мг дважды в день минимальные уровни в крови (Cmin) до приема дозы составляли в среднем 4,1±2,1 и 7,1±4,6 нг/мл соответственно. Действие эверолимуса оставалось стабильным на протяжении первого года после трансплантации. Cmin существенно коррелировало с AUC, создавая коэффициент корреляции между 0,86 и 0,94. Исходя из анализа фармакокинетических параметров популяции после перорального приема, клиренс препарата (CL/F) составлял 8,8 л/ч (вариации между пациентами — 27%) и центральный объем распределения — 110 л (вариации между пациентами — 36%). Остаточная вариабельность в концентрациях препарата в крови составляла 31%. Период полувыведения — 28±7 ч.
Нарушение функции печени. У 8 пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести среднее значение AUC эверолимуса (класс В по классификации Чайлд-Пью) вдвое больше, чем у 8 здоровых людей. Величина AUC положительно коррелировала с концентрацией билирубина в сыворотке крови и удлинением протромбинового времени и отрицательно с концентрацией альбумина в сыворотке крови. Величина AUC эверолимуса имела тенденцию к повышению по сравнению со здоровыми субъектами, если билирубин составлял >34 мкмоль/л, протромбиновое время >1,3 INR (удлинение >4 с) и/или концентрация альбумина <35 г/л. Влияние эверолимуса на AUC при тяжелой печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) не исследовано, но это влияние, вероятно, будет таким же высоким или даже больше, чем при печеночной недостаточности умеренной степени тяжести. Нарушение функции почек. Нарушение функции почек у пациентов после трансплантации (диапазон клиренса креатинина 11-107 мл/мин) не оказывало влияния на фармакокинетические параметры эверолимуса. Использование в педиатрии. CL/F эверолимуса линейно повышался в зависимости от возраста пациента (от 1 года до 16 лет), площади поверхности тела (0,49-1,92 м2) и массы тела (11-77 кг). Гомеостаз CL/F составлял 10,2±3,0 л/ч/м2, а период полувыведения - 30±11 ч. 19 пациентов в возрасте от 1 года до 16 лет с почечным трансплантатом de novo получали диспергированные таблетки Сертикана в дозе 0,8 мг/м2 (максимум 1,5 мг) дважды в сутки, одновременно с циклоспорином в виде микроэмульсии. У этой категории пациентов AUC эверолимуса достигала 87±27 нг·ч/мл и была таковой у взрослых, получавших 0,75 мг препарата дважды в сутки. Стационарные минимальные уровни составляли 4,4±1,7 нг/мл. Пациенты пожилого возраста. Предельное снижение CL перорально применяемого эверолимуса до 0,33% в год оценено у взрослых (возрастной диапазон - 16-70 лет). Модификация дозы не требуется. Этническая принадлежность. Исходя из анализа фармакокинетических параметров популяции, CL/F (в среднем) на 20% выше у пациентов негроидной расы, перенесших трансплантацию. Зависимость "действие - ответная реакция". Средняя минимальная концентрация эверолимуса на протяжении 6 мес после трансплантации зависела от частоты случаев подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении у пациентов, перенесших трансплантацию почки и сердца (см. таблицу ниже). Трансплантация почек Минимальный уровень (С0) (нг/мл) ?3,4 3,5-4,5 4,6-5,7 5,8-7,7 7,8-15,0 Отсутствие отторжения (%) 68 81 86 81 91 Тромбоцитопения (<100x109/л) (%) 10 9 7 14 17 Трансплантация сердца Минимальный уровень (С0) (нг/мл) ?3,5 3,6-5,3 5,4-7,3 7,4-10,2 10,3-21,8 Отсутствие отторжения (%) 65 69 80 85 85 Тромбоцитопения (<75x109/л) (%) 5 5 6 8 9