Описание
в соответствии с современными представлениями симптомы болезни Паркинсона связаны с дефицитом допамина в полосатом теле. Допамин не проникает через ГЭБ. Леводопа, являясь предшественником допамина, проникает в структуры ЦНС и уменьшает выраженность симптомов. Однако леводопа большей частью метаболизируется в периферических тканях и лишь небольшая часть принятой дозы достигает ЦНС. Ингибиторы периферической ДОФА (L-дигидроксифенилаланин)-декарбоксилазы (ДДК) уменьшают метаболизм леводопы в допамин в периферических тканях, таким образом большее количество леводопы поступает в головной мозг.
В случае угнетения ДОФА-декарбоксилазы ингибитором ДДК катехол-о-метилтрансфераза (КОМТ) становится основным периферическим энзимом, катализирующим преобразование леводопы в 3-о-метилдопу (3-ОМД), с которым связаны потенциальные побочные эффекты леводопы. Энтакапон является обратимым специфическим ингибитором КОМТ, действующим главным образом в периферических тканях. Энтакапон снижает клиренс, что приводит к увеличению площади AUC в фармакокинетическом профиле леводопы. Таким образом, клинический ответ на введение леводопы усиливается и пролонгируется. Угнетение КОМТ энтакапоном обратимое и коррелирует с концентрацией препарата в плазме крови.
Леводопа и энтакапон быстро всасываются в пищеварительном тракте. По сравнению с леводопой карбидопа медленнее всасывается и выводится из организма. Биодоступность леводопы составляет 15-33% в случае приема отдельно от двух других активных компонентов, биодоступность карбидопы — 40-70%, а энтакапона — 29-36%. Пища, содержащая значительное количество нейтральных аминокислот, может тормозить и уменьшать абсорбцию леводопы. На всасывание энтакапона прием пищи значительного влияния не оказывает. Объем распределения леводопы — 0,36-1,6 л/кг массы тела, энтакапона — 0,27 л/кг, данные об объеме распределения карбидопы отсутствуют.
Максимальная концентрация энтакапона достигалась приблизительно через 1 ч после приема препарата, а карбидопы — приблизительно через 2-3 ч. Фармакокинетические характеристики леводопы приведены в таблице.
Лекарственная форма (леводопа, карбидопа, энтакапон), мг
AUC, нг•ч/мл
Максимальная концентрация, нг/мл
Время достижения максимальной концентрации, ч
12,5/50/200
1044±314
437±154
1,1±0,5
25/100/200
2906±715
975±247
1,4±0,6
37,5/150/200
3773±1118
1272±329
1,5±0,9
Связывание леводопы с белками плазмы крови незначительное (10-30%), карбидопы — 36%, тогда как энтакапон в значительной степени связывается с белками плазмы крови (приблизительно 98%), главным образом с альбумином. В терапевтических концентрациях энтакапон не замещает другие вещества, связывающиеся с белками крови (например, варфарин, салициловая кислота, фенилбутазон или диазепам), и не вытесняется указанными препаратами из связи с белками.
Леводопа экстенсивно метаболизируется с образованием различных метаболитов. Важнейшие пути — декарбоксилирование при участии ДДК и О-метилирование с участием КОМТ. Карбидопа метаболизируется до двух основных метаболитов (?-метил-3-метокси-4-гидроксифенилпропионовой кислоты и ?-метил-3,4-дигидроксифенилпропионовой кислоты), которые выводятся с мочой в виде глюкуронидов и несвязанных соединений. Около 30% карбидопы, экскретируемой с мочой, выводится в неизмененном виде. Энтакапон перед выведением почти полностью метаболизируется, в неизмененном виде с мочой выводится приблизительно 0,2%. Основной путь метаболизма энтакапона — глюкуронирование, а его активный метаболит — цис-изомер — составляет приблизительно 5% общего количества. 10% дозы энтакапона выводится с мочой, 90% — с желчью. Из метаболитов энтакапона, определяемых в моче, лишь 1% получаются путем окисления. Общий клиренс леводопы составляет 0,55-1,38 л/кг/ч, а энтакапона — около 0,70 л/кг/ч. Период полувыведения леводопы составляет 0,6-1,3 ч, карбидопы — 2-3 ч, энтакапона — 0,4-0,7 ч. Благодаря короткому периоду полувыведения при повторном приеме кумуляции леводопы или энтакапона не происходит. Энтакапон угнетает цитохром Р450 2С9 и мало или вовсе не угнетает другие типы изоферментов (CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A и CYP 2C19).
Если леводопа принимается без карбидопы и энтакапона, ее всасывание у пациентов пожилого возраста интенсивнее, а выведение медленнее, чем у более молодых пациентов. Однако при комбинации карбидопы с леводопой всасывание леводопы в этих группах сходно, хотя AUC у лиц пожилого возраста в 1,5 раза выше благодаря сниженной активности ДДК и более низкому клиренсу. Фармакокинетика энтакапона не зависит от возраста.
Нет значительного различия между AUC леводопы, карбидопы или энтакапона у лиц пожилого возраста (60-75 лет) и у более молодых пациентов (45-60 лет).
Биодоступность леводопы значительно выше у женщин, чем у мужчин, тогда как биодоступность леводопы и карбидопы от пола пациента не зависят.
Метаболизм энтакапона у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и Б по Чайлд-Пью) замедляется, что приводит к повышению концентрации энтакапона в плазме крови.
Почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику энтакапона. Нет данных о фармакокинетике леводопы и карбидопы у пациентов с почечной недостаточностью, однако пациентам, находящимся на диализе, следует увеличивать интервал между приемами Сталево.
