Описание

Ингибитор интерлейкина. Устекинумаб представляет собой полностью человеческие моноклональные антитела класса IgG1k с молекулярным весом около 148600 дальтон, продуцируемые рекомбинантной клеточной линией и проходящие многоступенчатую очистку, включая инактивацию и удаление вирусных частиц. Устекинумаб обладает высоким сродством и специфичностью к субъединице р40 интерлейкинов (ИЛ) человека ИЛ-12 и ИЛ-23. Препарат блокирует биологическую активность ИЛ-12 и ИЛ-23, предотвращая их связывание с рецептором ИЛ-12R-β1, экспрессируемым на поверхности иммунных клеток. Устекинумаб не может связываться с ИЛ-12 и ИЛ-23, уже связанными с рецептором ИЛ-12R-β1. Поэтому препарат вряд ли будет воздействовать на комплемент- или антитело-зависимую цитотоксичность клеток, несущих эти рецепторы.
ИЛ-12 и ИЛ-23 являются гетеродимерными цитокинами, которые секретируются активированными антиген-презентирующими клетками, в частности, макрофагами и дендритными клетками. ИЛ-12 и ИЛ-23 участвуют в иммунных реакциях, способствуя активации NK-клеток (естественные киллеры) и дифференциации и активации CD4+-T-клеток. Однако при заболеваниях, связанных с нарушением функций иммунной системы (таких как псориаз), может наблюдаться нарушение регуляции ИЛ-12 и ИЛ-23. Устекинумаб блокирует воздействие ИЛ-12 и ИЛ-23 на активацию иммунных клеток, в частности, вызываемую этими цитокинами внутриклеточную передачу сигнала и секрецию цитокинов. Таким образом, считается, что устекинумаб прерывает каскад реакций передачи сигнала и секреции цитокинов, которые играют ключевую роль в развитии псориаза.
Применение препарата Стелара® приводит к значительному ослаблению гистологических проявлений псориаза, включая гиперплазию и пролиферацию клеток эпидермиса. Эти данные согласуются с клинической эффективностью. Устекинумаб не оказывает существенного влияния на соотношение циркулирующих в крови иммунных клеток, включая клетки памяти и неактивированные Т-клетки, а также на концентрацию цитокинов в крови.
Анализ мРНК, выделенной из биопсийных образцов кожных очагов псориаза исходно и через 2 недели лечения, показал, что применение препарата Стелара® приводило к снижению экспрессии генов, кодирующих его молекулярные мишени — ИЛ-12 и ИЛ-23, а также генов, кодирующих воспалительные цитокины и хемокины — моноцитарный хемотаксический фактор (МСР)-1, фактор некроза опухоли (TNF)-альфа, интерферон-гамма — индуцибельный белок (IP)-10 и ИЛ-8. Эти данные согласуются со значительным клиническим эффектом лечения.
Клинический эффект (улучшение по шкале оценки площади и тяжести псориаза PASI /индекс площади и тяжести псориаза/), по-видимому, зависит от концентрации устекинумаба в плазме крови. У пациентов с лучшим результатом по шкале PASI среднее значение концентрации устекинумаба в плазме крови было выше, чем у больных с меньшим клиническим эффектом. В целом, доля пациентов, у которых улучшение по шкале PASI достигало 75%, увеличивалась по мере повышения концентрации устекинумаба в плазме крови.

Фармакокинетика

Всасывание
После однократного п/к введения препарата в дозе 90 мг здоровым добровольцам среднее Tmax в плазме крови составляло 8.5 У больных псориазом эта величина при дозах препарата 45 мг или 90 мг была сопоставима с таковой у здоровых добровольцев. Абсолютная биодоступность устекинумаба после однократного п/к введения больным псориазом составила 57.2%.
Распределение
Среднее значение Vd устекинумаба в терминальной фазе выведения после однократного в/в введения больным псориазом составляло 57-83 мл/кг.
Системная экспозиция устекинумаба (Сmax и AUC) у пациентов с псориазом увеличивалась пропорционально введенным дозам после однократного в/в введения доз в диапазоне от 0.09 мг/кг до 4.5 мг/кг, а также после однократного п/к введения доз в диапазоне от 24 мг до 240 мг.
Изменение концентрации устекинумаба в плазме крови с течением времени после однократных или многократных повторных введений препарата было в основном предсказуемо. Css устекинумаба в плазме крови достигается к 28 неделе при предложенном режиме терапии (вторая инъекция 4 недели спустя после первого применения, затем каждые 12 недель). В среднем Css препарата составляет 0.21-0.26 мкг/мл для дозы 45 мг и 0.47-0.49 мкг/мл для дозы 90 мг.
Кумуляции препарата в сыворотке крови не наблюдалось при лечении в течение длительностью 12 недель.
Метаболизм
Метаболический путь устекинумаба не известен.
Выведение
Средняя величина системного клиренса устекинумаба после однократного в/в введения больным псориазом составляла 1.99 до 2.34 мл//кг.
Средний T1/2 устекинумаба у больных псориазом составлял примерно 3 недели и в разных исследованиях варьировал от 15 до 32
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Концентрация препарата в плазме крови зависит от массы тела пациента. При введении в одинаковых дозах (45 мг или 90 мг) у пациентов с массой тела более 100 кг средняя концентрация устекинумаба в плазме была меньше, чем у пациентов с массой тела менее 100 кг. Однако средняя минимальная концентрация устекинумаба в плазме крови пациентов с массой тела более 100 кг, которым вводили 90 мг препарата, была сравнима с таковой в группе пациентов с массой тела менее 100 кг, которым вводили 45 мг препарата.
Популяционный фармакокинетический анализ. Кажущийся клиренс и Vd составляли 0.465 л/д сут и 15.7 л соответственно. T1/2 устекинумаба составлял примерно 3 недели. Пол, возраст и принадлежность к той или иной расе не влияли на кажущийся клиренс устекинумаба. На кажущийся клиренс препарата влияла масса тела пациентов, при этом у пациентов с большей массой тела его величина была больше. Средний кажущийся клиренс у пациентов с массой тела более 100 кг был примерно на 55% выше такового у пациентов с меньшей массой тела. Vd у пациентов с массой тела более 100 кг был примерно на 37% выше такового у пациентов с меньшей массой тела.
В ходе анализа изучали влияние существующих заболеваний (сахарный диабет в настоящее время или в анамнезе, артериальная гипертензия, гиперлипидемия) на фармакокинетику препарата. У пациентов с сахарным диабетом величина кажущегося клиренса была в среднем на 29% выше, чем у здоровых пациентов.
Данных о фармакокинетике препарата у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью нет.
Популяционный фармакокинетический анализ среди пациентов старше 65 лет не выявил влияния возраста на величины кажущегося клиренса и Vd.
Безопасность и эффективность устекинумаба у детей не изучалась.
Применение алкоголя и табака не влияло на фармакокинетику устекинумаба.