Описание

сильденафил (1-[[3-(6,7-дигидро-1-метил-7-оксо-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-?1]пиримидин-5-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]-4-метилпиперазина цитрат) восстанавливает нарушенную способность к эрекции и обеспечивает естественный ответ на сексуальное возбуждение. Физиологический механизм эрекции полового члена обусловлен высвобождением оксида азота (NO) в кавернозном теле при сексуальной стимуляции. NO активирует фермент гуанилатциклазу, что приводит к повышению уровня цГМФ, расслаблению гладких мышц кавернозного тела и усилению кровотока в половом члене.
Препарат селективно ингибирует цГМФ-зависимую фосфодиэстеразу типа 5 (ФДЭ 5), содержащуюся преимущественно в гладких мышцах кавернозного тела и препятствует разрушению цГМФ. Повышение уровня последнего приводит к снижению внутриклеточной концентрации кальция и расслаблению гладкомышечных клеток кавернозного тела с последующим повышенным заполнением синусов кровью на фоне повышения артериального кровотока в кавернозном теле. Активность сильденафила in vitro в отношении ФДЭ 5 в 10-10 000 раз превышает его активность в отношении других изоформ фосфодиэстеразы (ФДЭ типов 1, 2, 3, 4 и 6). Активность сильденафила в отношении ФДЭ 5 в 4000 раз превышает его активность в отношении ФДЭ 3 — цАМФ-специфической фосфодиэстеразы, регулирующей сократительную активность миокарда. Усиливает и увеличивает продолжительность эрекции, возникшей в результате сексуальной стимуляции. Не влияет на морфологию, подвижность и жизнеспособность сперматозоидов, объем и вязкость эякулята. Ингибирует ФДЭ 6 сетчатки (хотя и слабее чем ФДЭ 5, селективность действия 10:1). Влияние сильденафила на ФДЭ 6 в 10 раз уступает его активности в отношении ФДЭ 5 и не влияет на остроту зрения и контрастность восприятия. Повышает антиагрегантный эффект оксида азота (II) и его донаторов, препятствует образованию тромбов в сосудах. Однократный прием внутрь в дозе выше 30 мг сопровождается повышением уровня цГМФ в плазме крови. Расширяет как артериальные, так и венозные сосуды, вызывает снижение систолического и диастолического АД, повышение ЧСС. Оказывает антидиуретическое действие. Не влияет на репродуктивную функцию, не имеет тератогенных, мутагенных, кластогенных (изучение хромосомных аберраций) и канцерогенных свойств.
При приеме внутрь натощак быстро и практически полностью всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5-2 ч, абсолютная биодоступность — 41% (подвергается пресистемному метаболизму), прием жирной пищи снижает степень всасывания на 11%, максимальную концентрацию на 29%, увеличивает время ее достижения на 1 ч. Фармакокинетика при приеме внутрь в рекомендуемых дозах (50-100 мг) имеет линейный характер. В значительной степени (96%) связывается с белками плазмы крови. Период полувыведения составляет 4 ч (2-8 ч). Объем распределения сильденафила в равновесном состоянии — 105 л, средний клиренс выведения из плазмы крови — 41 л/ч. В эякуляте через 1,5 ч после приема концентрация сильденафила и основного метаболита UK-103,320 составляет соответственно 18 и 5% содержания в плазме крови. Накапливается в организме: при применении 3 раза в сутки в течение 9 дней кумуляция составляет 36%. У пациентов пожилого возраста снижается клиренс, повышается концентрация в плазме крови примерно на 40%. При почечной недостаточности максимальная концентрация в плазме крови в 2 раза выше по сравнению с таковой у пациентов без нарушений функции почек. У больных с циррозом печени клиренс сильденафила снижен на 46%, максимальная концентрация в плазме крови выше на 47%. Подвергается интенсивной биотрансформации по пяти первичным (деметилирование в области N-метилпиперазина и/или N-метилпиразола, окисление пиперазинового кольца, потеря двух углеродных фрагментов пиперазинового кольца и алифатическое гидроксилирование) и вторичным путям, включающим комбинации первичных путей и дополнительное окисление и деалкилирование пиперазинового кольца. До 80% метаболитов сильденафила выводится с калом и 14% — с мочой.
Сильденафил метаболизируется главным образом CYP 3A4 (основной путь) и CYP 2C9 (неосновной путь) микросомальными изоферментами печени.