Описание

Фармакодинамика. Лапатиниб — новый препарат группы ингибиторов тирозинкиназы со специфическим механизмом действия. Это сильный селективный обратный ингибитор внеклеточного домена рецепторов эпидермального фактора роста человека обоих типов: типа 1 (HER1 или ErbB1) и типа 2 (HER2 или ErbB2) с медленной диссоциацией (период полудиссоциации ≥300 мин). Такая диссоциация более медленная, чем у других изученных ингибиторов 4-анилинквинозолиновых рецепторов. Лапатиниб тормозит рост опухолевых клеток, управляемых ErbB in vitro и в разных моделях на животных.
Дополнительно к этому действию продемонстрирован аддитивный эффект in vitro при применении лапатиниба в сочетании с флуороурацилом (активный метаболит капецитабина) на 4 линиях опухолевых клеток.
Способность лапатиниба тормозить рост изучена на линиях клеток, обработанных трастузумабом. In vitro лапатиниб сохранял значительную активность на линиях опухолевых клеток молочной железы в средах, содержащих трастузумаб. Эти данные дают возможность предположить отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами HER2+/neu(ErbB2+).
Фармакокинетика. Абсорбция. После перорального применения лапатиниб всасывается не полностью и вариабельно. Коэффициент вариабельности AUC составляет приблизительно от 50 до 100%. В плазме крови появляется в среднем через 15 мин (диапазон от 0 до 1,5 ч). Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 4 ч после приема. Максимальная концентрация в плазме крови в равновесном состоянии при ежедневном приеме 1250 мг — 2,43 (1,57–3,77) мкг/мл, AUC — 36,2 (23,4–56) мкг·ч/мл.
Системная экспозиция лапатиниба возрастает при применении во время еды: AUC возрастает в 3 и 4 раза, максимальная концентрация в плазме крови — приблизительно в 2,5 и 3 раза при приеме препарата одновременно с пищей с низким или высоким содержанием жиров соответственно.
Распределение. Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (>99%) с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Исследования in vitro показали, что лапатиниб является субстратом для переносчиков белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и гликопротеина P (ABCB1). Также in vitro лапатиниб ингибировал эффект данных переносчиков. Клиническое значение этих эффектов на фармакокинетику других препаратов, а также на фармакологическую активность других противоопухолевых препаратов неизвестно.
Метаболизм. Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, в основном с помощью CYP 3A4 и CYP 3A5, в меньшей степени с помощью CYP 2С19 и CYP 2С8 с образованием различных окисленных метаболитов, количество ни одного из которых не превышает 14% от дозы, экскретируемой с калом, или 10% концентрации лапатиниба в плазме крови.
Лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP 3A и CYP 2С8 in vitro. Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP 1A2, CYP 2С9, CYP 2С19 и CYP 2D6.
У здоровых добровольцев при применении кетоконазола (ингибитор CYP 3A4) в дозе 200 мг 2 раза в сутки на протяжении 7 дней системное распределение лапатиниба возрастало приблизительно в 3,6 раза, период полувыведения — в 1,7 раза.
У здоровых добровольцев при применении карбамазепина (индуктор CYP 3A4) в дозе 100 мг 2 раза в сутки на протяжении 3 дней и 200 мг 2 раза в сутки на протяжении 17 дней системное распределение лапатиниба снижалось приблизительно на 72%.
Выведение. Период полувыведения увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Равновесное состояние достигается через 6–7 сут применения, период полувыведения равновесного состояния составляет 24 ч. Выводится главным образом через кишечник — в среднем 27% в неизмененном виде, <2% от принятой дозы выводится почками в неизмененном виде или в виде метаболитов. Особые группы пациентов Печеночная недостаточность. Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренном (n=8) и тяжелом (n=4) нарушении функции печени в сравнении с 8 здоровыми добровольцами. AUC лапатиниба после однократного приема дозы 100 мг увеличивалась на 56 и 85% при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности соответственно. Применять лапатиниб при нарушении функции печени следует с осторожностью в связи с повышенной экспозицией препарата. Почечная недостаточность. Фармакокинетика лапатиниба при почечной недостаточности или при проведении гемодиализа не изучалась. Однако маловероятно, что почечная недостаточность влияет на фармакокинетику лапатиниба, исходя из того, что <2% от принятой дозы (в виде неизмененного лапатиниба и его метаболитов) выводится почками.