Описание
тикарциллин — полусинтетический антибиотик из группы пенициллинов с широким спектром антибактериальной активности в отношении многих грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных микроорганизмов. Тикарциллин разрушается под действием ?-лактамаз, поэтому спектр активности тикарциллина не включает микроорганизмы, продуцирующие этот фермент. Клавулановая кислота имеет ?-лактамную структуру, подобную структуре пенициллинов, и способна инактивировать ?-лактамазы. В частности, клавулановая кислота активна в отношении важных с клинической точки зрения плазмидных ?-лактамаз, которые часто ответственны за развитие перекрестной резистентности бактерий к антибиотикам. Наличие клавулановой кислоты в составе препарата предотвращает распад тикарциллина под действием ?-лактамаз и расширяет спектр его антибактериального действия, включая в него целый ряд микроорганизмов, резистентных к изолированному применению тикарциллина.
Тиментин оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра микроорганизмов, включая:
грамотрицательные — Acinetobacter spp. (продуцирующие и не продуцирующие ?-лактамазы); Branhamella catarrhalis (продуцирующие и не продуцирующие ?-лактамазы); Citrobacter spp., в том числе С. freundii, С. diversus, C. amalonaticus (продуцирующие и не продуцирующие ?-лактамазы); Enterobacter spp. (хотя большинство штаммов Enterobacter in vitro обладают устойчивостью); Escherichia coli (продуцирующие и не продуцирующие ?-лактамазы); Hemophilus influenzae (продуцирующие и не продуцирующие ?-лактамазы); Klebsiella spp., включая K. pneumoniae (продуцирующие и не продуцирующие ?-лактамазы); Morganella morganii (ранее Proteus morganii) (продуцирующие и не продуцирующие ?-лактамазы); Neisseria gonorrhoeae (продуцирующие и не продуцирующие ?-лактамазы); Neisseria meningitidis* (продуцирующие и не продуцирующие ?-лактамазы); Proteus mirabilis (продуцирующие и не продуцирующие ?-лактамазы); Proteus vulgaris (продуцирующие и не продуцирующие ?-лактамазы); Providencia rettgery (ранее Proteus rettgeri) (продуцирующие и не продуцирующие ?-лактамазы); Providencia stuartii (продуцирующие и не продуцирующие ?-лактамазы); Pseudomonas aeruginosa (продуцирующие и не продуцирующие ?-лактамазы); Pseudomonas spp., включая Р. maltophilia (продуцирующие и не продуцирующие ?-лактамазы); Salmonella spp. (продуцирующие и не продуцирующие ?-лактамазы); Serratia spp., включая S. marcescens (продуцирующие и не продуцирующие ?-лактамазы);
грамположительные — Staphylococcus aureus (продуцирующие и не продуцирующие ?-лактамазы); Staphylococcus epidemidis (коагулазонегативные Staphylococci, продуцирующие и не продуцирующие ?-лактамазы); Staphylococcus saprophyticus; Streptococcus agalactiae* (группа В); Streptococcus bovis*; Streptococcus faecalis* (Enterococcus); Streptococcus pneumoniae* (Dipplococcus Pneumoniae); Streptococcus pyogenes* (группа А, ?-гемолитический); Viridans, группа Streptococci;
анаэробы: виды бактероидов, включая группу В. Fragilis (В. Fragilis, В. Vulgatus) (продуцирующие и не продуцирующие ?-лактамазы), Non-B. Fragilis (в-Melaninogenicus) (продуцирующие и не продуцирующие ?-лактамазы), Thetaiotaomicron, В. ovatus, В. distasonis (продуцирующие и не продуцирующие ?-лактамазы); Clostridium spp., в том числе C. perfringeris, С. difficile, C. sporogenes, C. ramosum, C. bifermentans*, Eubacterium spp., Fusobacterium spp., в том числе F. nucleatum, F. necrophorum*, Peptococcus*, Peptostreptococcus spp., Veillonella spp.
*Штаммы, не продуцирующие ?-лактамазы и соответственно чувствительные к тикарциллину. Некоторые штаммы, продуцирующие ?-лактамазу, также чувствительны к тикарциллину.
В исследованиях in vitro установлен синергизм между Тиментином, гентамицином, тобрамицином или амикацином в отношении полирезистентных штаммов Pseudomonas aeruginosa.
Концентрация Тиментина в сыворотке взрослых после 30-минутной инфузии
ДОЗА
0
15 мин
30 мин
1 ч
1,5 ч
3,5 ч
5,5 ч
Сывороточный уровень тикарциллина, мкг/мл
3,1 г
234
223
176
131
90
27
6
293-388
184-293
135-235
102-195
65-119
19-37
5-7
3,2 г
336
214
186
122
78
29
10
301-386
180-258
160-218
108-136
33-113
19-4
5-15
Сывороточный уровень клавулановой кислоты, мкг/мл
3,1 г
8,0
4,6
2,6
1,8
1,2
0,3
0
5,3-10,3
3,0-7,6
1,8-3,4
1,6-2,2
0,8-1,6
0,2-0,3
3,2 г
11,7-21,0
6,4-10,0
3,5-6,3
1,9-4,0
1,3-3,4
0,2-0,8
Среднее значение AUC тикарциллина составляло 485 мкг/мл/ч при применении Тиментина в дозе 3,2 г. Соответствующее значение AUC для клавулановой кислоты составляет 15,6 мкг/мл. Средний период полувыведения тикарциллина и клавулановой кислоты после введения Тиментина в дозе 3,2 г у здоровых добровольцев составлял 64 мин. После однократного введения Тиментина здоровым добровольцам с нормальной функцией почек приблизительно 60-70% тикарциллина и 35-45% клавулановой кислоты экскретируется в неизмененном виде с мочой на протяжении первых часов. Через 2 ч после в/в введения 3,2 г Тиментина концентрация тикарциллина в моче обычно превышает 1500 мкг/мл. После введения Тиментина в дозе 3,2 г соответствующая концентрация клавулановой кислоты в моче обычно превышает 70 мкг/мл. Через 4-6 ч после инъекции препарата в этой дозе, концентрация в моче тикарциллина и клавулановой кислоты обычно снижается до 190 мкг/мл и 2 мкг/мл соответственно.
При одновременном введении с пробенецидом сывороточные концентрации тикарциллина немного выше и сохраняются дольше; однако пробенецид не влияет на уровень клавулановой кислоты в сыворотке крови. При парентеральном введении тикарциллин определяется в тканях и интерстициальной жидкости.
Ни один из компонентов Тиментина не вступает в прочную связь с белками плазмы крови; связывается приблизительно 50% тикарциллина и 25% клавулановой кислоты. Тикарциллин проникает в желчь, плевральную жидкость и СМЖ при воспалении оболочек мозга. В экспериментальных исследованиях установлено, что клавулановая кислота, как и тикарциллин, хорошо распределяется в тканях организма. Индивидуальная коррекция дозы Тиментина требуется только у больных с тяжелой почечной недостаточностью. Тикарциллин удаляется из организма при диализе.